Makale Dizini

ETYOPATOGENEZ:

GÖRH etyopatogenezinde uzun yıllar mekanik bariyerler ve luminal klirens mekanizmalarındaki bozukluklar ön planda tutulmus olup bunun bir nedeni de klinikte özofagus motilite ölçümlerinin göreceli kolaylığıdır. Özofagus epitel direnci ise mide epitel direnci ve sitoproteksiyon mekanizmalarındaki ilerlemelerin tersine uzun yıllar geri planda kalmıştır. Son yıllarda bu konudaki bilgi birikiminin artmaya başlaması, diğer koruyucu mekanizmalardaki bozuklukların hastalığın fizyopatolojisini yeterli açıklayamaması ve son olarak da tedavideki ilerlemeler epitel direncinin popülaritesini arttırmıştır. Gerçekten de sisaprid gibi özofagus ve mide motilitesini düzenlemekte başarılı olan bir ilaç, GÖRH tedavisinde omeprazol veya yüksek doz H2 blokerleri kadar başarılı bulunmamıştır. Örneğin endoskopik olarak ülseröz özofajit saptanmış olguların %30'unda ve endoskopisi normal, yakınmaları tipik olguların %50'sinde 24 saatlik intraözofageal pHmetri normal sınırlardadır. Sonuçta altta yatan neden ister mekanik bariyerlerde yetersizlik veya isterse de luminal klirens mekanizmalarında bozukluklar olsun özofagus içinde normal miktarda asit vardır; o zaman niçin semptomlar ortaya çıkmaktadır?Bunun en mantıklı açıklaması epitel direncinin yetersizliğidir.

GÖRH multifaktoriyel bir hastalıktır ve özofagus lümenine reflü olan mide kapsamının epitel ile defans mekanizmalarını yetersizliğe uğratacak sürede teması sonucu ortaya çıkar. GÖR'yü önlemede ilk iki aşama alt özofagus sfinkteri, his açısı, frenoözofageal ligament gibi mekanik bariyerler veya özofagus peristaltizmi (primer ve sekonder), tükürük, bikarbonat sekresyonu gibi luminal klirens mekanizmalarıdır. Bu bariyerler gastrik kapsamın özofagus epiteli ile temas süresini kısaltırlar. Temas süresi özofajit gelişimi için önemli bir özellik olup uzun süre temas normal bir özofagus epitelinde hasar oluşturabilir. Bunun yanısıra savunma mekanizmaları yetersiz bir epitelde göreceli olarak kısa bir temas süresi de hasar ortaya çıkarabilir. Bu durumda ya agresif faktörlerde artma yani asidin epitel ile temasını arttıracak şekilde mekanik bariyerler veya luminal klirens mekanizmalarında bir bozukluk veya defansda yetersizlik yani epitel savunma faktörlerinin yetersizliği ya da bu savunma faktörlerini yıkabilecek şiddette eksternal faktörlerin varlığı söz konusudur. Tablo 2'de özetlenen faktörlerden bir veya birkaçı hastalığı başlatıcı olarak görev yaparken diğerleri bu başlangıcın ardından hasarın artmasına katkıda bulunurlar.

TABLO 2: GÖRH'DAN SORUMLU FAKTÖRLER

1) Gastroözofageal bileşkenin bozuklukları

Alt özofagus sfinkter yetmezliği, diyafragma krusunun rolü
Hiatus hernisi
Geçici alt özofagus sfinkter relaksasyonları

2) Gecikmiş özofagus klirensi

Düşük amplitüdlü ve/veya simultane kontraksiyonlar (gövde motilitesinde bozulma)
Tükürük

3) Dış faktörler

Diyet
Yağlı gıdalar
Sigara
İlaçlar
Alkol (etanol)
Isı
Hipertonisite

4) Mideye ait faktörler

Asit hipersekresyonu?
Gecikmiş mide boşalımı
Mide distansiyonu
Anormal antropiloroduodenal antireflü mekanizmalar: Safra reflüsü

5) Mukozal defans mekanizmalarındaki bozukluklar

Hiatus hernisi:Sliding tipi hiatus hernisi uzun yıllar GERD ile eşdeğer olarak kabul edilmiştir fakat daha sonra yapılan çeşitli çalışmalar bu varsayımın doğru olmadığını göstermiştir.

  • Reflü semptomları hiatus hernisi bulunan hastaların sadece %10'unda bulunur.
  • Hiatus hernisi saptanan olguların %42'sinde özofajit yoktur.
  • Endoskopik olarak reflü saptanan olguların ise sadece %63'unde hiatus hernisi saptanır.
  • Hiatus hernisi varlığında reflü oluşabilmesi için AOS basıncının düşük olması gerektiği gösterilmiştir.

Yani hiatus hernisi hastalık bulunan olgularda katkıda bulunan bir faktör olmakla birlikte GÖRH varlığını göstermez veya tek başına tıbbi veya cerrahi tedavi endikasyonu oluşturmaz.

Hastalık olasılıkla eksojen zararlı maddelerin uzun yıllar boyunca epitel hasarı ve özellikle parasellüler aralıklarda dilatasyon oluşturmaları ile başlar. Parasellüler aralıklardan sızan H+ iyonunun etkisiyle önce hücre düzeyinde harabiyet, zamanla hasarın ilerlemesi ve nöron/kas yapılarının etkilenmesiyle motilite kusuru ortaya çıkar. Motilite bozukluğu ve kısalan özofagusun hiatus hernisi oluşumuna neden olmasıyla hasar daha da siddetlenir.

Alt özofagus sfinkteri yetmezliği: GÖRH'nın sıklıkla AÖS basıncı düşüklüğü ile birlikte oluşu 1970'lerde hastalığın nedeni olabileceği varsayımını oluşturmuştur. Bunun aleyhine değişik kanıtlar vardır. Hastalığın erken dönemlerinde basıncın normal olup ilerledikçe düştüğü gösterilmiştir. Yani bu fenomen bir neden olmaktan çok sonuca benzemektedir.

Geçici alt özofagus sfinkter yetmezliği: AÖS'nin eşik altı faringeal uyarılar veya mide fundus genişlemelerine bağlı olarak genişlemesi sonucu ve yutma eylemi ile doğrudan ilişkisi olmadan ortaya çıkan gevşemelerdir. Özofagus içinde ani asit düşmeleri de eşlik edebilir. Bunlar fizyolojik durumlarda da görülür. Halen hastalık etyopatogenezinde üzerinde en sık çalışılan konulardan birisi olmakla birlikte özofagusa asit kaçışının nedeni mi, sonucu mu olduğu açıklık kazanmamıştır.

Etyopatogeneze epitel yönünden yaklaşım (Şekil 2):

ŞEKİL 2: Gastroözofageal reflünün oluşumunda çevresel faktörlerin rolü
GÖRH oluşumunda çevresel faktörlerin rolü
Büyütmek için şekile tıklayınız!
GÖRH'nın nasıl başladığı (tetikleyici neden) bilinmemekte ve ne yazık ki fazlaca sorgulanmamaktadır. Çalışmalar daha çok katkıda bulunucu (çoğu manometrik) faktörlere yönelmiştir. Bunun bir nedeni de manometrik çalışmaların göreceli kolaylığı ve maliyetinin düşüklüğüdür. Epitel kesinlikle ilk hasara uğrayan bölgedir ve burada bir hasar olmaksızın katkıda bulunucu diğer faktörlerin ortaya çıkması olası değildir.

 

Hastalık bulunan kişilerde genetik bir yükten söz edilmektedir. Hastaların kardeşlerinde aynı sosyal ortamı paylaştıkları eşlerine göre daha fazla hastalık bulunduğu gösterilmiştir. Bu genetik zeminde özofagus epiteli uzun yıllar değişik eksojen zararlı ajanların etkisinde kalır. Bunlar arasında alkollü ve yüksek içecekler, colalı içecekler vb gibi hipertonik gıdalar, sigara, ilaçlar sayılabilir. Yaşlılık da olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Tüm bu ekzojen faktörlere asit yanısıra pepsin, safra ve pankreas sıvıları gibi endojen zararlı maddeler de eklenir. Özofagus epiteli elektriksel anlamda "sıkı" bir epiteldir. Yani pratikte apikal membranlar zararlı ajanlara dirençlidirler. Bu nedenle esas saldırı parasellüler aralıklara yönelir. Yukarıda sayılan etkenlerin çoğunun elektron mikroskobik veya elektrofizyolojik olarak parasellüler dilatasyon oluşturduğu gösterilmiştir. Ayrıca çalışmalar özofagus epitel hücrelerinin bazolateral taraflarının pH 6 gibi çok da asidik olmayan durumlarda bile intrasellüler asidifikasyon ile hasarlanmaya uğrayabileceğini göstermiştir (Bu hasar apikal tarafta pH 2'de 30-60 dakikada ortaya çıkar). Sonuçta parasellüler aralıklar değişik zararlı ajanların etkisiyle yıllar içerisinde dilate edilmekte buradan geçen H+ bazosellüler membrandan hücre hasarına yol açmaktadır. Özofagus epiteli arasında vagusun küçük duyusal uçları bulunur ve bu kısmın asidifikasyonuyla kişiler pirozis hissederler. Hasarın mukozanın devamındaki nöromuskuler bileşkelere ilerlemesi sonucu AÖS basıncı düşer, gövde peristaltizmi azalır (bu nedenle reflü olan asidin klirensi bozulur), özofagus kısalarak hiatus hernisi ortaya çıkar (mekanik bariyer etkilenir) ve reflü kolaylaşır. Yani hasar başladıktan sonra katkıda bulunan faktörlerin de etkisiyle olay irreversibl şekle gelir. Yukarıda da belirtildiği gibi motiliteye etkili ilaçları tedavideki başarılarının sınırlı kalmasının nedeni budur. Zaten irreversibl olarak hasarlanmış bir epitelde bu hasar çoğu kere yeterli döndürülmemektedir.

GÖRH'da mide ve duodenum asit-peptik hastalıklarına oranla niçin daha yüksek dozlarda ve potent asit inhibisyonunun gerektiği yakınlarda özofagus epitel rezistansı yönünden tartışılmıştır. Epiteller arasındaki belirgin farklılıklar nedeniyle gastrik asit sekresyonu GÖRH'da daha yüksek oranlarda inhibe edilmelidir. Bu farklılığı epitel direnci dışında bir mekanizma ile açıklamak zordur. Yukarıda da tartışılmış olan mekanizmalar yani yüzey hücrelerinden mukus ve bikarbonat sekresyonunun yokluğu (veya yetersizliği), prostaglandin salınımındaki yetersizlikler, zedelenmeden sonra etkili bir mukus bariyeri oluşturulamaması ve epitelial hücre göçü yolu ile erezyonların iyileştirilememesi özofagus epitelinin mide-duodenum epitelinden zayıf olduğu yönlerdir. Bu nedenle mide pH'sını 3-4 gibi değerlere yükselten standart H2 bloker tedavisinde reflü olan materyelin hasar oluşturma ve iyileşmeyi yavaşlatma / önleme gücü sürmektedir. Fakat proton pompası inhibitörleri ile nötral pH'a ulaşılması ile iyileşme çok daha çabuk saglanır ve semptomlar hızla düzelir.
Burada özetlenen bulgular paralelinde en azından "GÖRH bir motilite bozukluğudur" yaklaşımının değişmesi ve epitel direncine de hak ettigi önemin verilmesi gerekmektedir.

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Beğeni 0.00 (0 Oy)