Bu Yazı Actual Medicine Haziran 2001 sayısında yayınlanmıştır.
Doç. Dr. Serhat BOR
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı. İzmir.
     

Normalde özofagus içinde toplamı günde 60 dakikayı bulan, çoğu kere kısa süreli asit reflüleri bulunabilir ve buna fizyolojik reflü ismi verilir. Asit-peptik mide sıvısı, safra, pankreas sıvılarının özofagus içine kaçışı sonucu ortaya çıkan semptomlar bütününe gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH) denilir. Reflü özofajit ise GÖRH olgularının az bir kısmında ortaya çıkan histopatolojik değişikliklerin de eşlik ettiği klinik tablodur. Yani hastalık fizyolojik reflüden ciddi komplikasyonlara kadar uzanan geniş bir spektrumu içerir (Şekil 1).

Reflü spektrumu
Büyütmek için şekile tıklayınız!
GÖRH tanı, tedavi ve izleminin Gastroenterolojinin koordinasyonunda Patoloji, G.Cerrahi, KBB (Laringofaringal reflü), Göğüs hastalıkları (Pulmoner reflü), Çocuk Hastalıkları ve Çocuk Cerrahisi grupları tarafından ve tercihen merkezi bir manometri, pHmetri laboratuarı ile yürütülmesi en mantıklı yaklaşımdır.

PREVALANS ve İNSİDANS:

Hastalık özellikle gelişmiş ülkelerde çok sıktır. Örneğin ABD'de tıbbın en yaygın kronik hastalığı olarak kabul edilmektedir. Bu çok iddialı görüşün altında prevalans çalışmaları vardır. Tanıda altın standart olmadığından hastalığın gerçek prevalansını saptamak zordur. Pirozis epidemiyolojik çalışmalarda gastroözofageal reflü hastalığının (GÖRH) klasik semptomu olarak kullanılmaktadır. İsveç'te 377 erişkinde sıklığı %21 olarak bildirilmiştir. ABD'de ev kadınlarının %29.1'inde ayda bir, 335 hastane çalışanında ise %7'sinin günde bir, %35'inin ayda bir, pirozis yakınması olduğu belirtilmektedir. İlginç bir çalışma tüm klasik kitaplarda yer alan Gallup çalışmasıdır. Bu çalışma ciddi, hakemli bir bilimsel dergide basılmamıştır. Tarafımdan yapılan değişik yazışmalarda da ABD Gallup firması "ellerinde böyle bir dosyanın bulunmadığı" yanıtını vermiştir. Nitekim Mayo Kliniğin bir yayınında bu çalışmanın hiçbir zaman basılmadığı ve metodolojisinin bilinmediği vurgulanmaktadır. Yani prevalans çalışmalarında öyle eksikler vardır ki klasik kitaplar dahi doğru düzgün basılmamış verileri kullanmaktadır. Bilinen en kapsamlı iki çalışma Mayo Klinik tarafından Olmsted County'de ve DIGEST grubu tarafından 10 gelişmiş ülkede yapılmıştır. Mayo klinik çalışmasında haftada bir veya daha sık pirozis %17.8. regürjitasyon %6.5 oranında bulunmuştur. GÖRH pirozis veya regürjitasyondan en az birinin haftada bir veya daha sık olması şeklinde tanımlandığında toplum tabanlı prevalans %19.8 olmaktadır. İnsidans konusu daha da ilginçtir. Tarafımdan yapılan tüm literatür çalışmaları olumsuz sonuç vermiş olup basılmış ciddi bir insidens çalışması yoktur. 1976'da konunun önden gelen isimlerinden Castell tarafındn yayınlanan ve başlığı "Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors" olan çalışma dikkatle okunduğunda insidense HİÇ yer vermediği kısıtlı bir prevalans çalışması olduğu göze çarpmaktadır. Bunun dışında sadece eski bir ülseröz özofajit kökenli insidens çalışması var olup, yıllık 5/100.000 olarak rapor etmiştir.

ÜLKEMİZDE GÖRH PREVALANSI:

Ülkemizde bu konuda iki yayın vardır. İstanbul ÜTF F Mungan ve ark. beş merkezde yaptıkları nonrandomize çalışmada % 43.6'sında seyrek, % 22.6'sında sık ve % 3.1'inde devamlı reflü olduğu görülmüştür. İzmir'de tarafımızdan yapılan bir çalışmada Mayo Klinik soru formu kullanılmış olup erişkinlerde haftalık pirozis sıklığı %10, regürjitasyon %15,6 ve hastalık %20 gibi ABD'e eşit oranda saptanmıştır. Çalışmadan çıkarılabilecek ilginç birsonuç hastalığın ülkemizde daha çok regürjitasyon ile ABD ve diğer gelişmiş ülkelerde ise pirozis ile ortaya çıkmasıdır. Aynı popülasyonda C13 üre nefes testinde %74 oranında H. pilori pozitifliği varlığı ortaya koyulduğundan semptom farklılığının nedeninin bununla açıklanabileceği speküle edilebilir. H. pilori oluşturduğu korpus gastriti ile asit sekresyonunu azaltır ve sonuçta reflü olan materyalin daha az asidik olmasına neden olabilir. Kişiler regürjitasyonu daha rahat hissederken yanma hissi fazla oluşamayabilir. Çalışmamızın ortaya koyduğu bir başka ilginç veri reflüye eşlik eden semptomlar yönündedir (Tablo 1).

TABLO 1: GÖRH İLE İLİŞKİLİ SEMPTOMLAR
  Menderes (Ege ÜTF) Olmsted (Mayo Clinic)
Semptom GÖRH (+) % GÖRH (-) % GÖRH (+) % GÖRH (-) %
Disfaji 35,7 7,9* 29,4 13,5*
Mide veya karın ağrısı 69,8 38,3* 20,8 10,6*
Kalp dışı göğüs ağrısı 44,4 18,7* 37 23,1*
Odinofaji 10,3 2,4*    
Globus 23,8 8,1* 14,2 10,6*
Geğirme 24,6 13,8*    
Bulantı 11,8 6,3*    
Hıçkırık 9,5 2,4*    
Öksürük 19,8 10,3*    
Ses kısıklığı 28,6 13,1*    
Astım 0,8 2,2 11,6 9,3*

Serimizde patolojik reflü tanımlayan (haftada bir veya daha sık pirozis ve/veya regürjitasyon) olgların %70'i, Mayo serisinde ise sadece %20'si eşlik eden dispeptik semptom tanımlamaktadır. Burada belki kültürel (persepsiyonel) faktörler söz konusudur belki de yukarıda belirtilen yüksek H. pilori varlığı suçlanabilir. Pratikte ülkemizde GÖRH hastaları hekime pirozis veya regürjitasyon tanımlamak yerine midelerinin ağrıdığını belirtmektedirler ve bu da yanlış tanı ve tedaviye neden olmaktadır. Bunun nedenleri şöyle özetlenebilir:

  1. Dilimizde heartburn (pirozis) karşılığı bir türkçe kelime yoktur. Bu nedenle hasta buna en yakın bildiği kelime olan gastrit veya mide ağrısı deyimini kullanmaktadır. Yemek borusunun bilinen ve tanınan bir organ olmayışı da buna katkıda bulunmaktadır.
  2. Hekimler üst sindirim sistemi yakınmaları ile gelen olgulara pirozis veya regürjitasyon varlığını çoğu kere sormamaktadır.
  3. GÖRH'a gereken önem verilmemektedir. Çoğu kere Tıp Fakültelerinde nadir görülen sendromlar kadar anlatılmaktadır.
  4. Belki de Helikobakter pilorinin çok sık oluşu nedeniyle GÖRH olgularında dispepsi yaygındır. Yukarıda belirtildiği gibi GÖRH ile birlikte dispepsi sıklığı %70 bulunmuştur. Bu da karışıklığa neden olmaktadır.

Gelişmiş ülkelerde 2000'li yılların GÖRH ve irritabl barsak sendromu yılları olacağı belirtilmektedir. Ülkemizde de batı tarzı yaşam ve yemek alışkanlıklarının yaygınlaşması nedeniyle hastalığın sıklığının artacağı varsayılabilir.
Ülkemizde hiçbir insidens çalışması yoktur. Ege ÜTF Hastanesi çalışanlarında başlatılan insidens çalışmasının sonuçlanması yıllar alacaktır.


ETYOPATOGENEZ:

GÖRH etyopatogenezinde uzun yıllar mekanik bariyerler ve luminal klirens mekanizmalarındaki bozukluklar ön planda tutulmus olup bunun bir nedeni de klinikte özofagus motilite ölçümlerinin göreceli kolaylığıdır. Özofagus epitel direnci ise mide epitel direnci ve sitoproteksiyon mekanizmalarındaki ilerlemelerin tersine uzun yıllar geri planda kalmıştır. Son yıllarda bu konudaki bilgi birikiminin artmaya başlaması, diğer koruyucu mekanizmalardaki bozuklukların hastalığın fizyopatolojisini yeterli açıklayamaması ve son olarak da tedavideki ilerlemeler epitel direncinin popülaritesini arttırmıştır. Gerçekten de sisaprid gibi özofagus ve mide motilitesini düzenlemekte başarılı olan bir ilaç, GÖRH tedavisinde omeprazol veya yüksek doz H2 blokerleri kadar başarılı bulunmamıştır. Örneğin endoskopik olarak ülseröz özofajit saptanmış olguların %30'unda ve endoskopisi normal, yakınmaları tipik olguların %50'sinde 24 saatlik intraözofageal pHmetri normal sınırlardadır. Sonuçta altta yatan neden ister mekanik bariyerlerde yetersizlik veya isterse de luminal klirens mekanizmalarında bozukluklar olsun özofagus içinde normal miktarda asit vardır; o zaman niçin semptomlar ortaya çıkmaktadır?Bunun en mantıklı açıklaması epitel direncinin yetersizliğidir.

GÖRH multifaktoriyel bir hastalıktır ve özofagus lümenine reflü olan mide kapsamının epitel ile defans mekanizmalarını yetersizliğe uğratacak sürede teması sonucu ortaya çıkar. GÖR'yü önlemede ilk iki aşama alt özofagus sfinkteri, his açısı, frenoözofageal ligament gibi mekanik bariyerler veya özofagus peristaltizmi (primer ve sekonder), tükürük, bikarbonat sekresyonu gibi luminal klirens mekanizmalarıdır. Bu bariyerler gastrik kapsamın özofagus epiteli ile temas süresini kısaltırlar. Temas süresi özofajit gelişimi için önemli bir özellik olup uzun süre temas normal bir özofagus epitelinde hasar oluşturabilir. Bunun yanısıra savunma mekanizmaları yetersiz bir epitelde göreceli olarak kısa bir temas süresi de hasar ortaya çıkarabilir. Bu durumda ya agresif faktörlerde artma yani asidin epitel ile temasını arttıracak şekilde mekanik bariyerler veya luminal klirens mekanizmalarında bir bozukluk veya defansda yetersizlik yani epitel savunma faktörlerinin yetersizliği ya da bu savunma faktörlerini yıkabilecek şiddette eksternal faktörlerin varlığı söz konusudur. Tablo 2'de özetlenen faktörlerden bir veya birkaçı hastalığı başlatıcı olarak görev yaparken diğerleri bu başlangıcın ardından hasarın artmasına katkıda bulunurlar.

TABLO 2: GÖRH'DAN SORUMLU FAKTÖRLER

1) Gastroözofageal bileşkenin bozuklukları

Alt özofagus sfinkter yetmezliği, diyafragma krusunun rolü
Hiatus hernisi
Geçici alt özofagus sfinkter relaksasyonları

2) Gecikmiş özofagus klirensi

Düşük amplitüdlü ve/veya simultane kontraksiyonlar (gövde motilitesinde bozulma)
Tükürük

3) Dış faktörler

Diyet
Yağlı gıdalar
Sigara
İlaçlar
Alkol (etanol)
Isı
Hipertonisite

4) Mideye ait faktörler

Asit hipersekresyonu?
Gecikmiş mide boşalımı
Mide distansiyonu
Anormal antropiloroduodenal antireflü mekanizmalar: Safra reflüsü

5) Mukozal defans mekanizmalarındaki bozukluklar

Hiatus hernisi:Sliding tipi hiatus hernisi uzun yıllar GERD ile eşdeğer olarak kabul edilmiştir fakat daha sonra yapılan çeşitli çalışmalar bu varsayımın doğru olmadığını göstermiştir.

  • Reflü semptomları hiatus hernisi bulunan hastaların sadece %10'unda bulunur.
  • Hiatus hernisi saptanan olguların %42'sinde özofajit yoktur.
  • Endoskopik olarak reflü saptanan olguların ise sadece %63'unde hiatus hernisi saptanır.
  • Hiatus hernisi varlığında reflü oluşabilmesi için AOS basıncının düşük olması gerektiği gösterilmiştir.

Yani hiatus hernisi hastalık bulunan olgularda katkıda bulunan bir faktör olmakla birlikte GÖRH varlığını göstermez veya tek başına tıbbi veya cerrahi tedavi endikasyonu oluşturmaz.

Hastalık olasılıkla eksojen zararlı maddelerin uzun yıllar boyunca epitel hasarı ve özellikle parasellüler aralıklarda dilatasyon oluşturmaları ile başlar. Parasellüler aralıklardan sızan H+ iyonunun etkisiyle önce hücre düzeyinde harabiyet, zamanla hasarın ilerlemesi ve nöron/kas yapılarının etkilenmesiyle motilite kusuru ortaya çıkar. Motilite bozukluğu ve kısalan özofagusun hiatus hernisi oluşumuna neden olmasıyla hasar daha da siddetlenir.

Alt özofagus sfinkteri yetmezliği: GÖRH'nın sıklıkla AÖS basıncı düşüklüğü ile birlikte oluşu 1970'lerde hastalığın nedeni olabileceği varsayımını oluşturmuştur. Bunun aleyhine değişik kanıtlar vardır. Hastalığın erken dönemlerinde basıncın normal olup ilerledikçe düştüğü gösterilmiştir. Yani bu fenomen bir neden olmaktan çok sonuca benzemektedir.

Geçici alt özofagus sfinkter yetmezliği: AÖS'nin eşik altı faringeal uyarılar veya mide fundus genişlemelerine bağlı olarak genişlemesi sonucu ve yutma eylemi ile doğrudan ilişkisi olmadan ortaya çıkan gevşemelerdir. Özofagus içinde ani asit düşmeleri de eşlik edebilir. Bunlar fizyolojik durumlarda da görülür. Halen hastalık etyopatogenezinde üzerinde en sık çalışılan konulardan birisi olmakla birlikte özofagusa asit kaçışının nedeni mi, sonucu mu olduğu açıklık kazanmamıştır.

Etyopatogeneze epitel yönünden yaklaşım (Şekil 2):

ŞEKİL 2: Gastroözofageal reflünün oluşumunda çevresel faktörlerin rolü
GÖRH oluşumunda çevresel faktörlerin rolü
Büyütmek için şekile tıklayınız!
GÖRH'nın nasıl başladığı (tetikleyici neden) bilinmemekte ve ne yazık ki fazlaca sorgulanmamaktadır. Çalışmalar daha çok katkıda bulunucu (çoğu manometrik) faktörlere yönelmiştir. Bunun bir nedeni de manometrik çalışmaların göreceli kolaylığı ve maliyetinin düşüklüğüdür. Epitel kesinlikle ilk hasara uğrayan bölgedir ve burada bir hasar olmaksızın katkıda bulunucu diğer faktörlerin ortaya çıkması olası değildir.

 

Hastalık bulunan kişilerde genetik bir yükten söz edilmektedir. Hastaların kardeşlerinde aynı sosyal ortamı paylaştıkları eşlerine göre daha fazla hastalık bulunduğu gösterilmiştir. Bu genetik zeminde özofagus epiteli uzun yıllar değişik eksojen zararlı ajanların etkisinde kalır. Bunlar arasında alkollü ve yüksek içecekler, colalı içecekler vb gibi hipertonik gıdalar, sigara, ilaçlar sayılabilir. Yaşlılık da olasılıkla katkıda bulunmaktadır. Tüm bu ekzojen faktörlere asit yanısıra pepsin, safra ve pankreas sıvıları gibi endojen zararlı maddeler de eklenir. Özofagus epiteli elektriksel anlamda "sıkı" bir epiteldir. Yani pratikte apikal membranlar zararlı ajanlara dirençlidirler. Bu nedenle esas saldırı parasellüler aralıklara yönelir. Yukarıda sayılan etkenlerin çoğunun elektron mikroskobik veya elektrofizyolojik olarak parasellüler dilatasyon oluşturduğu gösterilmiştir. Ayrıca çalışmalar özofagus epitel hücrelerinin bazolateral taraflarının pH 6 gibi çok da asidik olmayan durumlarda bile intrasellüler asidifikasyon ile hasarlanmaya uğrayabileceğini göstermiştir (Bu hasar apikal tarafta pH 2'de 30-60 dakikada ortaya çıkar). Sonuçta parasellüler aralıklar değişik zararlı ajanların etkisiyle yıllar içerisinde dilate edilmekte buradan geçen H+ bazosellüler membrandan hücre hasarına yol açmaktadır. Özofagus epiteli arasında vagusun küçük duyusal uçları bulunur ve bu kısmın asidifikasyonuyla kişiler pirozis hissederler. Hasarın mukozanın devamındaki nöromuskuler bileşkelere ilerlemesi sonucu AÖS basıncı düşer, gövde peristaltizmi azalır (bu nedenle reflü olan asidin klirensi bozulur), özofagus kısalarak hiatus hernisi ortaya çıkar (mekanik bariyer etkilenir) ve reflü kolaylaşır. Yani hasar başladıktan sonra katkıda bulunan faktörlerin de etkisiyle olay irreversibl şekle gelir. Yukarıda da belirtildiği gibi motiliteye etkili ilaçları tedavideki başarılarının sınırlı kalmasının nedeni budur. Zaten irreversibl olarak hasarlanmış bir epitelde bu hasar çoğu kere yeterli döndürülmemektedir.

GÖRH'da mide ve duodenum asit-peptik hastalıklarına oranla niçin daha yüksek dozlarda ve potent asit inhibisyonunun gerektiği yakınlarda özofagus epitel rezistansı yönünden tartışılmıştır. Epiteller arasındaki belirgin farklılıklar nedeniyle gastrik asit sekresyonu GÖRH'da daha yüksek oranlarda inhibe edilmelidir. Bu farklılığı epitel direnci dışında bir mekanizma ile açıklamak zordur. Yukarıda da tartışılmış olan mekanizmalar yani yüzey hücrelerinden mukus ve bikarbonat sekresyonunun yokluğu (veya yetersizliği), prostaglandin salınımındaki yetersizlikler, zedelenmeden sonra etkili bir mukus bariyeri oluşturulamaması ve epitelial hücre göçü yolu ile erezyonların iyileştirilememesi özofagus epitelinin mide-duodenum epitelinden zayıf olduğu yönlerdir. Bu nedenle mide pH'sını 3-4 gibi değerlere yükselten standart H2 bloker tedavisinde reflü olan materyelin hasar oluşturma ve iyileşmeyi yavaşlatma / önleme gücü sürmektedir. Fakat proton pompası inhibitörleri ile nötral pH'a ulaşılması ile iyileşme çok daha çabuk saglanır ve semptomlar hızla düzelir.
Burada özetlenen bulgular paralelinde en azından "GÖRH bir motilite bozukluğudur" yaklaşımının değişmesi ve epitel direncine de hak ettigi önemin verilmesi gerekmektedir.


TANI:

Tanı daha çok semptomlar ile konulur (Tablo 1) ve ileri inceleme yöntemleri (Tablo 3) çoğu kere gerekli değildir.

TABLO 3:TANIDA KULLANILAN YÖNTEMLER VE BUNLARLA İLGİLİ SPESİFİK SORULAR
Patolojik reflü (asit-safra) var mı?
  • 24 saatlik intraözofageal pH monitorizasyonu
  • 24 saatlik intraözofageal bilirübin monitorizasyonu (alkalen reflü)
  • Baryumlu üst GİS Radyolojisi
  • 99Tc sülfür kolloid sintigrafisi (çocuklarda)
Mukozal hasar veya komplikasyonlar var mı?
  • Üst gastrointestinal sistem endoskopisi ve biyopsi
  • Baryumlu üst GİS Radyolojisi
Semptomlar reflüye mi bağlı?
  • 24 saatlik intraözofageal pH monitorizasyonu
  • Bernstein, asit infüzyon testi
Preoperatif değerlendirme
  • Özofagus manometrisi
  • 24 saatlik intraözofageal pH monitorizasyonu

Bu nedenle her basamaktaki hekim tarafından tanı konulup tedavi edilebilir. Pirozis genellikle yemeklerden 30-60 dakika sonra ortaya çıkan, sternum arkasında yanma hissidir. Olgular sıklıkla yanmanın mideden başlayıp göğüse yayıldığını söyler (Bu GÖRH yerine yanlışlıkla mide hastalığı tanısı koyulmasının nedenlerinden birisidir). Yukarıda da belirtildiği gibi tarafımızdan yapılan prevalans çalışmasında GÖRH bulunan olguların %70.8'i ayrıca dispepsi de tanımlamıştır. Pirozis sıklığı ve şiddeti olgular arasında belirgin farklılıklar gösterir. Antiasitlerle genellikle kısa süreli rahatlamalar bulunur. Sıcak veya kolalı içecekler, alkol, aşırı yemek yakınmayı arttırır. Regürjitasyon yenilen veya içilenlerin bulantı olmaksızın ağıza gelmesidir. Sıklıkla ağızda acı bir tat varlığı olarak da tanımlanır. GÖRH ile birlikte disfaji sık olmakla birlikte bu semptomun çoğu kere daha ciddi hastalıkların bir bulgusu olduğu hatırlanmalı ve olguda ileri incelemeler yapılmalıdır. Aşırı geğirme izole bir semptom ise bir reflü semptomundan çok başta psikiatrik hastalıklar olmak üzere diğer nedenlere bağlanmalıdır. Son yıllarda GÖRH'nun özofagus dışı bulguları tanımlanmış olup gittikçe artan oranlarda ilgi görmektedir (Şekil 1). Çok detaylı olan bu konuya bu yazının kapsamında girilmeyecektir.
Tanıda kullanılan yöntemler tablo 3'de sıralanmıştır. Üst gastrointestinal sistem endoskopisi önemli bir inceleme olmakla birlikte örneğin semptomatik Amerikalılarda eroziv özofajit sadece %7 oranında saptandığından endoskopinin normal bulunması tanıyı ekarte ettirmez. Mukoza normal görülse dahi (Noneroziv GÖRH) alınan biyopsilerle histopatolojik olarak özofajit saptanabilir. Alarm semptomları (Tablo 4) olmayan olgularda semptomlar tipik ise endoskopik inceleme yapılmayabilir.

TABLO 4: ALARM SEMPTOMLARI
  • 45 yaş üzerinde başlayan semptomlar
  • 5 yılı aşan inatçı semptomlar
  • Açıklanamayan kilo kaybı
  • Hematemez, melena
  • Disfaji veya odinofaji
  • Anemi (özellikle erkeklerde), lökositoz veya sedimentasyon yüksekliği
  • Gaitada gizli kan pozitifliği
  • Karında kitle
  • İkter
  • Nedeni açıklanamayan ateş
  • İyi bir tedaviye karşın sürekli kötüleşen veya başarılı bir tedaviden hemen sonra yineleyen semptomlar

 

Bu inceleme özellikle Barrett özofagusu gibi komplikasyonların saptanmasında önem taşır. Baryum grafisi ile yapılan radyolojinin yeri sadece striktür, derin ülser gibi komplikasyonların varlığında anlamlı olabilir. Sintigrafi pediatrik yaş grupları dışında kullanılmamaktadır. 24 saatlik intraözofageal pH monitorizasyonu önemli bir teknik olup özofagus içine yerleştirilen bir kateter yardımı ile reflü olan asit miktarının saptanmasıdır. Özellikle reflü cerrahisi öncesi ve sonrası, özofagus dışı reflü bulgularının varlığında (astım gibi), tam doz ilaç almasına karşın semptomları devam eden olgularda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılır. Manometrik incelemenin tek başına tanı değeri yoktur. Sadece alt özofagus sfinkter basıncının 6 mmHg'nın altına inmesi GÖRH düşündürebilir. Berntein testi özofagusa asit infüzyonu yapılarak semptomların gerçekten de asit reflüsünden kaynaklanıp kaynaklanmadığını gösteren duyarlılığı düşük bir tekniktir.


GÖRH TEDAVİSİ

GÖR tedavi algoritmi
Şekil 3: GÖRH Tedavisi
Büyütmek için şekile tıklayınız

GÖRH'da tedavinin 4 ana amacı vardır:

  1. Semptomların giderilmesi
  2. Özofajitin iyileştirilmesi
  3. Komplikasyonların tedavi edilmesi veya önlenmesi
  4. Remisyonun sürdürülmesi

Günümüzdeki tedavinin ilk iki konuda başarılı olduğu söylenebilir. Buna karşın komplikasyonların tedavisinde, özellikle önlenmesinde ve remisyonun sürdürülmesinde ciddi kuşkular vardır. 1970'lerden önce tedavi yaşam biçiminde değişiklik ve antiasit kullanımı ile sınırlıydı. H2reseptör antagonistleri, prokinetik ajanlar ile tanışıldıktan sonra basamaklı tedavi yaklaşımı gündeme geldi. Bu yaklaşım olgularda sosyal önlemlerden başlanıp gittikçe daha potent ilaçların verilmesi ilkesine dayanır ve dört faz vardır (Tablo 5).

TABLO 5: GÖRH'de basamak tedavisi
Faz 1
SOSYAL TEDBİRLER:
Yatak başının yükseltilmesi
Obes olgularda kilo verilmesi
Öğle yemeğinin ana öğün olması, sık ve az yenilmesi
Yemekten sonra 2-3 saat yatmama
Alkol ve sigarayı bırakma (ikisinin birlikte kullanımı aditif etki yapabilir)
Özellikle geceleri AÖS relaksasyonuna neden olan yiyeceklerden sakınma (çukulata, kuruyemiş, aşırı yağlı, baharatlı, kafeinli)
AÖS relaksasyonuna yol açan ilaçlardan sakınma (antikolinerjikler, teofilin, ß-adrenerjik agonistler, a-adrenerjik antagonistler, dopamine, diazepam, opiatlar, kalsiyum kanal blokerleri, progesteron, prostoglandin E1, E2 ve A2)
Abdomeni sıkıca saran giysilerden sakınma
İLAÇ:
Antiasitler veya alginik asit
Faz 2
Histamin 2 reseptör blokerleri
Alt özofagus sfinkter basıncını arttıranlar: Prokinetik ajanlar (sisaprid)
Faz 3
Omeprazole,Lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol
Faz 4
Antireflü cerrahi

 

SOSYAL TEDBİRLER

Olgular yaşam biçimi değişikliklerinin önemi yönünden ısrarla uyarılmalı ve hasta bilgilendirme kitapçıklarından yararlanılmalıdır. Yine de bu tip düzenlemeler olguların önemli bir kısmında tek başına tam düzelme sağlayamaz.

GÖRH'DE İLAÇ TEDAVİSİ

GÖRH'de ilaç tedavisinde uzun yıllar kullanılan basamak tedavisinde ilk aşamada antiasitler veya aljinik asit denenir, olgunun yanıt vermemesi halinde H2 reseptör blokerleri veya prokinetikler (sisaprid) eklenir. Buna da dirençli olgularda proton pompası inhibitörlerine geçilir. Cerrahi son aşamadır. Fakat haftalar boyunca hastanın semptomlarının rahatlamadan süreceği bu yaklaşımın pratik olmadığı açıktır. Bu nedenle olgunun semptomlarının şiddeti, önceki tedavilerde alınan yanıt, ekonomik durum gibi çeşitli faktörler göz önüne alınarak (sosyal tedbirler detaylı olarak anlatıldıktan sonra) kısa sürede rahatlama yaratacak bir tedavi ile başlanıp, haftalar veya aylar içerisinde daha alt basamaklara inilmesi önerilebilir.

Antiasidler ve aljinik asit: Hastalar arasında en popüler tedavilerden birisidir. Antiasidler gastrik asidi nötralize ederek ve pH yükselmesi sonrasında pepsini inaktive ederek semptomları rahatlatırlar. Bazı safra asidlerinin mukozal hasar oluşturmasına karşı da koruyabilirler. Üstünlükleri; ucuz, kolayca elde edilebilir ve güvenli olmalarıdır. Süt-alkali sendromuna günümüzde artık son derece az rastlanmaktadır. Yakınmaları çok şiddetli olmayan olgularda kullanılabilir. Sürekli kullanım yerine yakınma oluştukça alınması önerilmektedir.

Aljinik asit: Mide asidi ile temas sonucu ortaya çıkan bir bariyer tabakasının reflüyü mekanik olarak önlemesi ilkesine dayanır. Gastrik asidin etkisiyle aljinat jel şeklini alır. Formülde bulunan bikarbonatın CO2 oluşturmasıyla da bu tabakanın proksimal mideye yükselmesi sağlanır. Reflü olursa bu bariyer tabakası da reflü olur ve özofagus mukozasını sıvar. İlaç özellikle postprandial dönemde etkilidir. Nokturnal reflüye etkisi daha azdır. Tok karnına günde 4 kere alınır ve bariyerin bozulmaması için alındıktan sonra yemek yenilmemesi önerilmelidir. Midede etkinliğini 3 saate kadar korur. Yan etkisi minimal ilaçlardan olup gebelikte de güvenle kullanılabilir.

Prokinetik ajanlar: Domperidon bu endikasyonda kullanılmamaktadır. Metoklopramid yan etkileri nedeniyle sorun çıkartabilir. Sisaprid özofageal ve gastrik boşalımı düzeltir, geçici olarak LES basıncını artırır. Yapılan pek çok klinik çalışmaya karşın orta dereceli ya da şiddetli reflüde prokinetiklerin etkinliği gösterilememiştir. Sinir uçlarında asetilkolin etkinliğini uzatır. Metoklopromidde görülen ekstrapiramidal ve dopaminerjik yan etkiler gözlenmez. Sisaprid kardiak yan etkilerinin sıklığı nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır.

H2 reseptör antagonistleri: Simetidin (artık kullanılmamaktadır), ranitidin, famotidin, nizatidin gastrik parietal hücreler üzerindeki H2 reseptörlerini kompetisyonla bloke ederek etkilerini gösterirler. İlk çalışmalar GÖR'de duodenal ülser iyileştirmede kullanılan dozlarla yapılmıştır. Ancak mukozal iyileşme özofagusta mide ve duodenumdan daha zor olduğundan, klasik dozlarda verildiğinde olguların %50'sinde semptomatik iyileşme ve özofajitte düzelme elde edilirken, yüksek dozlarda (ranitidine 1200 mg/gün gibi) özofajitli hastaların yaklaşık 3/4'ünde mukozal iyileşme sağlanmaktadır. Proton pompa inhibitörlerinin çıkışı nedeniyle eski popularitelerini kaybetmekle birlikte aslında belli endikasyonlarda başarılı ilaçlardır.

Proton pompa inhibitörleri: Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol gibi ilaçlar asid sekresyonunun son ortak yolu olan H, K-ATPase enzimini spesifik olarak inhibe ederler. 24 saatlik intragastrik asiditede belirgin azalma yaptıkları gibi hem bazal hem de uyarılmış gastrik asit sekresyonunu uzun süreli ve oldukça efektiv bir şekilde inhibe ederler. Tüm karşılaştırmalı çalışmalarda dozuna bakılmaksızın PPİ'leri H2 reseptör antagonistlerinden üstündür. Olguların %74-%97'sinde 8-12 tedavi sonrasında tam iyileşme gözlenmektedir. Üç ay süre ile H2 reseptör antagonisti verilmesine karşın iyileşme saptanmayan olgulara PPİ (Lansoprazol veya omeprazol) ile yapılan çalışmalarda olguların %74-%97'sinde özofajitte ve semptomlarda tamamen iyileşme gözlenmiştir. Günümüzde en sık kullanılan iki PPİ olan omeprazol ve lansoprazol benzer etkinliktedir. İlk iki haftalık tedavide lansoprazolun etkisi daha hızlı ortaya çıkar ve bu ilaç sitokrom p-450 kullanan diğer ilaçlarla daha az etkileşim gösterir. Lansoprazol daha pahalıdır. Olguların %15 kadarının PPİ dirençli olduğu ve gastrik asiditeyi yeterince inhibe etmediği gösterilmiştir.

Cerrahi tedavi: Literatürde olguların %10'unda semptom ve komplikasyonları kontrol altına almak için cerrahi tedavi endikasyonu bulunduğu belirtilmektedir. Operasyon endikasyonları konusunda üzerinde fikir birliğine varılmış kriterler olmamakla birlikte endikasyonlar:

  • Semptomları nedeniyle ilaçları (özellikle PPİ) bırakamayanlar,
  • Yineleyen pnömoni, astım, özofagotrakeal aspirasyon gibi özofagus dışı sorunlar,
  • Genç olgular,
  • PPİ rezistansı.

 

Laparoskopik cerrahi seçkin yöntem olup açık teknik artık çok az kullanılmaktadır. Ülkemizde laparoskopik reflü cerrahisine yeni başlanmakta olup deneyim kazanıldıkça olgu sayısı artacaktır. Olgulara mutlaka preoperatif manometrik inceleme ve 24 saatlik intraözofageal pH monitorizasyonu yapılmalıdır. Buradan alınacak sonuçlara göre Nissen, Belsey, Collis veya Toupet tipi ameliyatlardan birisi seçilecektir. Fakültemizde Gastroenteroloji-Genel Cerrahi yakın işbirliğinin başarıyı belirgin arttırdığını gördük. Olguların tek elde toplanması ve preoperatif ayrıntılı değerlendirmeler başarı şansını belirgin arttırmaktadır.


GÖRH KOMPLİKASYONLARI:

Barrett özofagusu: Skuamoz özofagus epitelinin içerisinde kolumnar epitel yerleşimi olarak tanımlanır. Önceleri mide tipi epitel de bu kapsama girerken son yıllarda sadece spesialize intestinal metaplazi (Goblet hücreleri) varlığında Barrett adı verilmektedir. Bu komplikasyona özel bir klinik bulgu yoktur. Bir çok hasta gastroözofageal reflü semptomları ile başvurmaktadır. Tanı özellikle beş yıldan fazla reflü semptomları olan beyaz erkeklerde 50-60 yaşlarında koyulmaktadır. Uzun segment Barrett Özofagusu gelişen hastalarda reflü semptomlarının belirgin oranda azaldığı gösterilmiştir. Çünkü metaplazik Barrett epiteli özofagus mukozasına asit reflüsüne karşı belirgin bir direnme gücü sağlamaktadır. En sık rastlanan semptomlar pirozis %81, disfaji (%51), regürjitasyon (%33) dur. Olguların %23-40'ı asemptomatiktir. Barrett özofagusu gastrik kardia ve özofagus adenokarsinomunun en önemli nedenidir. Barrett epitelinin 10 cm'den uzun olduğu ve özofagus ülserleri de bulunan olgularda adenokarsinom riskinin arttığı gösterilmiştir. ABD'de yapılan istatistiklere göre yıllık adenokarsinom gelişimi 800/100.000 (kanser/hasta) olarak bildirilmektedir. Barrett Özofagusunda adenokarsinom insidansı 1/125 hasta takip yılı olarak saptanmıştır. Barrett Özofagusunun kesin tanısı endoskopik biyopsidir. Diğer tetkikler sadece yardımcı olup daha çok altta yatan hastalığın şiddetini ve komplikasyonları gösterirler. Özofagusu endoskopik olarak "Uzun Segment" ve "Kısa Segment olarak iki grupta toplanmaktadır. Anatomik gastroözofageal bileşkenin (gastrik foldların proksimalinin) üzerinde spesialize intestinal epitel varlığının 3 cm den uzun bir segmentte olması uzun segment, kısa olması ise kısa segment Barrett Özofagusu olarak adlandırılmaktadır. Endoskopik olarak şiddetli özofajit varlığında alınan biopsilerde yanlışlıkla displazi tanısı koyulabilir veya olan displazinin derecelendirilmesinde hata yapılabilir. Bu nedenle şiddetli özofajit varlığında Barrett'den kuşkulanılıyorsa öncelikle agresif bir medikal tedavi uygulanmalı (en az 2-4 hafta), klinik iyileşme ardından endoskopi tekrarlanarak biopsiler alınmalıdır. Barrett Özofagusu tanısı için prensip olarak anatomik gastroözofageal bileşke net olarak saptanmalıdır. Anatomik gastroözofageal bileşke Z çizgisi değil proksimal gastrik foldların hemen üstündeki bölgedir. Başlangıç biopsisi Z çizgisinin 2-3 cm üzerinden alınmalı böylece histolojik özofajit kanıtlanmalıdır. Daha sonra skuamokolumnar bileşkeden biyopsi alınmalı ve ardından tüm Barrett kuşkulu mukoza boyunca 4 kadrandan 2 cm aralarla biyopsi alınmalıdır. Ayrıca gözlenen tüm lezyonlardan ve son olarak da proksimal gastrik foldlar üzerinden biyopsi alınmalıdır. Alınan biyopsilerin tümü ayrı şişelere konulmalı ve titizlikle numaralanmalıdır. Başlangıç biyopsisi gastrik foldlar üzerinden alınırsa biyopsi forsepsinin kirlenmesine bağlı yanlışlıkla özofagusta kolumnar epitel varlığından bahsedilebilir.

Tanıda en önemli problem gereksiz yere fazla Barrett Özofagusu tanısı (Overdiagnosis) veya Barrett olduğu halde tanı konamaması (Underdiagnosis) durumudur. Bu nedenle yanlış tanının nedenlerinin ve çözümünün iyi bilinmesi gereklidir. Ülkemizde gerek GÖRH ve gerekse de komplikasyonlarına ait özellikle prevalans-insidans çalışmalarına gereksinim vardır. ABD'de son 25 yılda distal midede ülser ve kanserlerin azaldığı, proksimal mide de ise belirgin arttığı gösterilmiştir. Çalışmacılar bunu H. pilori sıklığının azalmasıyla açıklamışlardır. Ülkemizde halen yürütülen çok merkezli bir çalışmanın ilk sonuçları böyle bir eğilim göstermemekle birlikte enfeksiyonun sıklığının sanitizasyonun düzelmesi ve gittikçe artan oranlarda her basamak hekimi tarafından tedavi edilmesiyle azalmaya başlayacağı ve bu nedenle önümüzdeki 25 yılda GÖRH, komplikasyonları ve proksimal mide-distal özofagus kanserlerinin artma eğilimine girmesi beklenebilir. Kanımca ileride sağlıklı değerlendirmelerin yapılabilmesi için günümüzdeki durum bilinmelidir.

Barrett özofagusu son yıllarda batı literatüründe gittikçe artan oranlarda ilgi görmekle birlikte ülkemizde hak ettiği değerin verildiği söylenemez. Tanımlamadaki değişiklikler henüz Gastroenteroloji ve Patoloji uzmanları arasında yaygınlaşmamıştır. Gerçekten de yakınlarda yapılan çalışmalarda dahi eski sınıflamaların kullanıldığı yani bir kavram kargaşasının süregeldiği izlenmektedir. Yeni tanım paralelinde çepeçevre tipte ve özellikle kısa segment Barrett'de biyopsiler Z çizgisinin altından alınacaktır. Patoloji ile Gastroenterolojinin aynı dili konuşmaması durumunda tüm biopsilerde kolumnar epitel görülecek ve kardia epiteli veya intestinal metaplazi ayrımı yapılmazsa tümü Barrett metaplazisi olarak rapor edilecektir. Bu nedenle her iki grup arasında yakın iş birliği şarttır. İlginç ve henüz üzerinde fikir birliğine varılmamış bir konu herhangi bir nedenle endoskopi yapılan her 4-5 hastada bir normal görünümlü squamokolumnar bileşkede intestinal metaplazinin saptanmasıdır. İstanbul TF ve Ege Gastroenteroloji Kliniklerinin içinde olduğu ABD merkezli bir çalışma sıklığının %23-24 civarında olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak Barrett özofagusu daha fazla ilgiyi hak eden, olasılıkla sanıldığından daha yaygın, ciddi sorunlar oluşturabilecek bir hastalıktır.

Striktür: Uzun süren hastalık sonucu ortaya çıkan fibrozis, spazm ve ödem ile oluşur. Disfaji bulunur. Benign darlık olduğu mutlaka endoskopi ve biyopsi ile kanıtlanmalıdır. Tedavide sıklıkla buji dilatasyonları gerektirir. Dilatasyon sonrası kullanılan PPI tedavi nüksleri azaltır.

Kanama: Ülser zemininde gelişir ve üst gastrointestinal sistem kanamalarının nedenlerinden birisidir.

Adenokanser: ABD ve batı kökenli çalışmalar son 10-20 yılda proksimal mide ve distal özofagus adeno kanserlerinin arttığını buna karşın distal mide kanserlerinin azaldığını göstermektedir. Nedeni spekülatif olmakla birlikte Helikobakter pilori enfeksiyonundaki azalma yanısıra GÖRH ve buna paralel Barrett özofagusundaki artmanın sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

GÖRH VE İNTERNET:

Günümüzün yaygın bir iletişim aracı olan internette çok yararlı sayfalar bulunmakta olup, konuyla ilgilenenler detaylı bilgilere ulaşabilirler.

Türkçe sayfalar:
http://www.reflumvar.org: Türkçe geniş bir reflü sayfası olup hekim ve hastalara bilgiler verilmekte ve hasta konsültasyonları yapılabilmektedir.

İngilizce sayfalar:
http://www.reflux.org: Pediatric / Adolescent Gastroesophageal Reflux Association (PAGER)
http://www.laparoscopy.com/pleatman/gerd.htm
http://www.acg.gi.org/
http://www.niddk.nih.gov/health/digest/pubs/heartbrn/heartbrn.htm
http://www.gerd.com/


 

ÖNERİLEN KAYNAKLAR:

1. Abdulnour-Nakhoul S, Bor S, Imeryuz N, Orlando RC Mechanisms of basolateral Na+ transport in rabbit esophageal epithelial cells. Am J Physiol 1999 Feb;276(2 Pt 1):G507-17
2. Achem SR, Robinson M. A prokinetic approach to treatment of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1998 Jan-Feb;16(1):38-46
3. Beckloff GL, Chapman JH, Shiverdecker P. Objective evaluation of an antacid with unusual properties. J Clin Pharmacol. 1972: 12; 11.
4. Behar J, Sheahan DG, Biancani P, Spiro HM, Storer EH. Medical and surgical management of reflux esophagitis: a 38-month report on a prospective clinical trial. N Engl J Med. 1975: 293; 263,
5. Bor S, Ersin S, Tuncer K, Günşar F, Yararbaş Ö, Çavuşoğlu H. Reflü cerrahisinde preoperatif ayrıntılı değerlendirmenin önemi. XVII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi. 2000. Antalya.
6. Bor S, Caymaz-Bor C, Tobey NA, Abdulnour-Nakhoul S, Marten E, Orlando RC. The effect of ethanol on the structure and function of rabbit esophageal epithelium. Am J Physiol. 1998; 274 (Gastrointest and Liver Physiol 37): G819-G826.
7. Bor S, Caymaz-Bor C, Tobey NA, Abdulnour-Nakhoul S, Orlando RC. Esophageal exposure to ethanol increases the risk of acid damage in rabbit esophagus. Dig Dis Sci. 1999; 44 (2); 290-300.
8. Bor S, Vardar R, Günşar F, Alkanat M, Alev M, Akarca US, Afşar İ, Tunçyürek M. Gastrik kardiada intestinal metaplazi sıklığı. XVI. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi. Kasım 1999. Kemer Antalya.
9. Bor S, Yıldız C, Günşar F, Kaya S, Çavuşoğlu H. Gastroözofageal reflü sendromunda omeprazol ve lansoprazolun gastrik ve özofageal asidi inhibe edici etkilerinin karşılaştırılması. XVI. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi. Kasım 1999. Kemer Antalya.
10. Bor S. Gastroözofageal reflü sendromu etyopatogenezinde özofagus epitel direncinin önemi. Güncel Gastroenteroloji. 1997; 1/2: 171-183.
11. Bor, S Mandiracioglu A, Kitapcioglu G, Caymaz-Bor C, Zeytinoglu H, Gilbert RJ. Gastroesophageal reflux disease in an urban population in Turkey.: a developing nation with high H. Pylori prevalence. Gastroenterology, April 2001 suppl.
12. Bradley LA , Richter JE, Pulliam TJ, Haile JM, Scarinci IC, et al. The relationship between stress and symptoms of gastroesophageal reflux: the influence of psychological factors. Am J Gastroenterol. 1993; 88: 11.
13. C. Yıldız, S.Bor. Barrett Özofagusu. Güncel Gastroenteroloji. 2000;
14. Caestecker JS. Diet and reflux. Motility, 1991: 15; 4-5.
15. Castell DO Castell DO, Richter JE, Robinson M, Sontag SJ, Haber MM. Efficacy and safety of lansoprazole in the treatment of erosive reflux esophagitis. The Lansoprazole Group. Am J Gastroenterol. 1996: 91; 1749.
16. Castell DO, Dalton CB, Becker D, Sinclair J, Castell JA. Alginic acid decreases postprandial upright gastroesophageal reflux. Comparison with equal strenght antacid. Dig Dis Sci. 1992: 37; 589.
17. Castell DO. Future medical therapy of reflux esophagitis. J Clin Gastroenterol. 1986; 8 (suppl 1): 81.
18. Castell DO. The Esophagus. Little Brown & Comp. 1999.
19. Castell DO. The lower esophageal sphincter: phsysiologic and clinical aspects. Ann Intern Med. 1975: 83; 390.
20. Clark CS, Kraus BB, Sinclair J, Castell DO. Gastroesophageal reflux induced by exercise in healthy volunteers. JAMA 1989 Jun 23-30; 261(24): 3599-601
21. Cohen S. Pathogenesis of coffee-induced gastrointestinal symptoms. N Engl J Med. 1980; 303:122.
22. Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B, Gabryelewicz A, Bell NE, Humphries T/J Double-blind comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastro-oesophageal reflux disease. The European Rabeprazole Study Group. Aliment Pharmacol Ther. 1999: 13; 49-57.
23. DeVault KR. Current management of gastroesophagal reflux disease. The Gastroenterologist, 1996: 4; 24-32.
24. Domestic International Gastroenterology Surveillance Study (DIGEST). Scand J Gastroenterol 1999; 34: suppl 231.
25. Fraser-Moodie CA, Norton B, Gornall C, Magnago S, Weale AR, Holmes GK Weight loss has an independent beneficial effect on symptoms of gastro-oesophageal reflux in patients who are overweight. Scand J Gastroenterol 1999 34(4):337-40.
26. Gallup Survey. Heartburn across America. Princeton, NJ: Gallup Organization,1998 Mar 24 (Erişilemiyor. Bu yayın hakkında bilgi için yazıya bakınız)
27. Glise H, Hallerback B, Johansson B. Quality of life assessments in the evaluation of gastroesophageal reflux and peptic ulcer disease before, during and after treatment. Scand J Gastroenterol Suppl 1995;208:133-5
28. Günşar F, Bor S. Kardiyak Kökenli Olmayan Göğüs Ağrılarına Yaklaşım. Güncel Gastroenteroloji. 1999; 3/2: 148-157,
29. Halloway RH, Dent J. Medical treatment of gastroesophageal reflux disease-beyond the proton pomp inhibitors. Dig Dis. 2000: 18; 7-13.
30. Hamilton JW, Boisen RJ, Yamamoto DT, Wagner JL, Reichelderfer M. Sleeping on a wedge diminishes exposure of the esophagus to refluxed acid. Dig Dis Sci. 1988; 33: 518-522.
31. Hatlebakk JG, Katz PO, Sykehus H. The medically refractory patient: when proton pump inhibitors fail. AGA Postgraduate Course Syllabus. 1999. 21-25.
32. Heller SR, Fellows IW, Ogilvie AL, Atkinson M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and benign esophageal stricture. Br Med J. 1982: 285; 167-168.
33. Higgs RH, Smyth RD, Castell DO. Gastric alkalinization: Effect on loweresophageal sphincter pressure and serum gastrin. N Engl J Med. 1974: 291; 486-490.
34. Johnson LF, DeMeester TR. Twenty-four hour pH monitoring of the distal esophagus. Am J Gastroenterol. 1974; 62: 325.
35. Kahrilas PJ, Gupta RR. Mechanisms of acid reflux assiciated with cigarette smoking. Gut, 1990; 31: 4-10.
36. Katz LC, Just R, Castell DO. Body position affects recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol. 1994; 18 (4): 280.
37. Klinkenberg-Knoll EC, Nelis F, Dent J, Snel P, Mitchell B et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: Efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology, 2000; 118: 661-669.
38. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HPM et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with refluz esophagitis treated with omeprazole or fundoplicaton. New Engl J Med. 1996; 334: 1018-1022.
39. Lagergren J, Bergstrom R, Nyren O No relation between body mass and gastro-oesophageal reflux symptoms in a Swedish population based study. Gut 2000 Jul;47(1):26-9
40. Lew EA, Barbuti RC, Kovacs TOG et al. An ascending single-dose safety and tolerance study of an oral formulation of rabeprazole (E3810). Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 667-72.
41. Lieberman DA. Medical therapy for chronic reflux esophagitis: long-term follow-up. Arch Int Med. 1987: 147; 1717.
42. Locke GR 3d, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997;112(5):1448-56
43. Locke GR 3d. The epidemiology of functional gastrointestinal disorders in North America. Gastroenterol Clin North Am 1996;25(1):1-19
44. Long JD, Marten E, Tobey NA, Orlando RC. Luminal hypertonicity and the susceptibility of rabbit esophagus to acid injury. Dis Esophagus 1998; 11(2): 94-100.
45. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment PharmacolTher. 2000: 14; 669-690.
46. Martinek J, Blum Al, Stolte M, Hartmann M, Verdu EF, Luhmann R. Effects of pumaprazole (BY-841), a novel reversible proton pomp antagomist, and of omeprazole, on intragastric acidity before and after cure of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1999: 13; 27-34.
47. Moss HA et al. Anti-reflux agents:stratification or flotation? Eur J Gastroenterol Hepatol. 1990: 2; 45.
48. Mossner J, Holscher AH, Herz R, Schneider A. A double-blind study of pantoprazole and omeprazole in the treatment of reflux oesophagitis: a multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther. 1995: 9; 321.
49. Mungan Z, Demir K, Onuk MD, Göral V, Boztaş G, Beşışık F, Yıldırım B, Yeğinsu O. Gastroözofageal reflü hastalığının ülkemizdeki özellikleri. Turkish Journal of Gastroenterology, 1999;10(2):101-108
50. Nebel O, Fornes MF, Castell DO. Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors. Dig. Dis. 1976. 21 (11); 953-6.
51. Nebel OT, Castell DO. Lower esophageal sphincter pressure changes after food ingestion. Gastroenterology, 1972: 63; 778-783.
52. Orlando RC. Reflux Esophagitis. In: Yamada T, ed. Textbook of Gastroenterology. Second Edition. JB Lippincott Company, Philadelphia, 1995: 1214-1242.
53. Piquette RK. Torsade de pointes induced by cisapride/clarithromycin interaction. Ann Pharmacother 1999 Jan;33(1):22-6
54. Price SF, Smithson KW, Castell DO. Food sensitivity in reflux esophagitis. Gastroenterology, 1978: 75; 240-43.
55. Ramirez B, Richter JE, Review article: promotility drugs in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 1993: 7; 5-20.
56. Revicki DA, Wood M, Maton PN, et al. The impact of gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life. Am J Med 1998;104(3):252-8
57. Robinson M, Thjodleifsson B, Dekkers C et al. Normalising pathological oesophageal acid exposure correctly predicts response in a phase III GORD trial. Digestion 1998; 59 (Suppl 3): 582.
58. Salmon PR et al. Effect of coffee on human lower esophageal function. Digestion, 1981; 21: 69.
59. Schofield PM, Whorwell PJ, Brooks NH, Bennett DH, Jones PE Oesophageal function in patients with angina pectoris: a comparison of patients with normal coronary angiograms and patients with coronary artery disease. Digestion 1989;42(2):70-8
60. Sivri B. Gastroözofageal reflü hastalığı. Gastroenteroloji. Ed: H Telatar, H. Şimşek. Hekimler Yayın Birliği, Ankara. 1993. 171-183.
61. Sontag SJ. The medical management of reflux esophagitis. Role of antacids and acid inhibition. Gastroenterol Clin North Am. 1990: 19; 683-712.
62. Thomas FB et al. Inhibitory effect of coffee on lower esophageal sphincter pressure. Gastroenterology, 1980; 79:1262.
63. Tobey NA, Sikka D, Marten E, Caymaz-Bor C, Hosseini SS, Orlando RC. Effect of heat stress on rabbit esophageal epithelium.Am J Physiol 1999 Jun; 276 (6 Pt 1): G1322-30
64. Vardar R, Bor S, Günşar F, Alkanat MB, Özütemiz Ö, Aydın A, Tunçyürek M, Musoğlu A, İlter T, Çavuşoğlu H. Mide tümörü lokalizasyonlarında değişmeler. XVI. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi. Kasım 1999. Kemer Antalya.
65. Verlinden M. Review article: a role for gastrointestinal prokinetic agents in the treatment of reflux oesophagitis? Aliment Pharmacol Ther 1989 Apr;3(2):113-31
66. Voskuil JH, Cramer MJ, Breumelhof R, Timmer R, Smout AJ Prevalence of esophageal disorders in patients with chest pain newly referred to the cardiologist. Chest 1996 May;109(5):1210-4
67. Walker AM, Szneke P, Weatherby LB, Dicker LW, Lanza LL, Loughlin JE, Yee CL, Dreyer NA. Am J Med 1999 Oct;107(4):356-62 The risk of serious cardiac arrhythmias among cisapride users in the United Kingdom and Canada.
68. Walsh JH, Pounder R, Dammann HG, Humphries TJ. Rabeprazole 20 mg is optimal therapy for acute acid related diseases: pharmacodynamic perspective. Digestion 1998; 59 (Suppl 3): 234.
69. Wilson LJ, Ma W, Hirschowitz BI. Association of obesity with hiatal hernia and esophagitis. Am J Gastroenterol 1999 Oct;94(10):2840-4.
70. Wurst W, Hartmann M. Current status of acidd pump antagonists (reversible PPI's). Yale J Biol Med. 1996: 36; 233-243.
71. Yazaki E, Shawdon A, Beasley I, Evans DF. The effect of different types of exercise on gastro-oesophageal reflux.Aust J Sci Med Sport.1996 28(4):93-6

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Beğeni 0.00 (0 Oy)