Gastroözofageal reflü (GÖR), mide içeriğinin öğürme veya kusma olmaksızın özofagusa geri kaçışıdır (1). Larengofarengeal reflü (LFR) ise, gastroözofageal reflünün daha ileri bir aşamasıdır ve mide içeriğinin geri kaçışı, üst özofageal sfinkterin de üzerine erişecek şiddettedir (2).

Klinik olarak GÖR'ün tipik şekli, alt özofageal segmentte özofajitin neden olduğu retrosternal yanma ve regürjitasyon semptomları ile karakterlidir. Tipik semptomların ön planda olmadığı atipik GÖR klinik şekilleri ise, semptom veya bulguların ortaya çıktığı sistem ve organlara göre çeşitlilikler gösterir. Ekstraözofageal klinik tablolar, veya supraözofageal komplikasyonlar olarak da adlandırılan bu atipik hastalık şekillerinde larenks, farenks, oral kavite, burun, paranazal sinüsler ve akciğerlere ait semptom ve bulgulara rastlanabilir. GÖR'ün bu atipik şekillerinin oral kavite aftlarına, gingivitlere, diş çürüklerine ve diş şekil bozukluklarına, ülseratif oral mukoza lezyonlarına (3-5), kronik rinosinüzite, (6-8) asthmaya, (9,10) kronik interstisiyel akciğer hastalıklarına, (11) ve ani bebek ölümlerine (12) neden olabildiği bilinmektedir. Atipik klinik şekiller arasında geniş bir hasta grubunda görülen LFR'nin de kronik larenjit, (13-28) larenksin kontakt ülserleri (29) ve granülomları, (30-33) vokal fold nodülleri, (33,34) Reinke ödemi (33), subglottik stenoz, (35,36) larengotrakeal stenoz, (1,18,37) paroksismal larenks spazmları, (38) kronik öksürük, (15,18,23-25,32,39-44) globus farengeus, (18,45,46) larenks (18,47-50) ve hipofarenks (51) karsinomları gibi çeşitli Kulak-Burun-Boğaz (KBB) patolojileri ve semptomları ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar vardır. Bütün dünyada son dekat içinde gerek GÖR, gerekse LFR'nin önemine hekimlerin dikkati ve sık görülen bu toplum sağlığı problemi hakkındaki yayınların sayısı artmıştır (Şekil 1).

İngilizce literatürdeki beşer yıllık aralıklara göre GÖR ve LFR anahtar kelimelerinin geçtiği yayın sayıları

Gastroözofageal reflü ile ilişkisi olduğu gösterilen ilk KBB lezyonları larenksin kontakt ülserleri ve granülomları olmuştur (29). Larenks üst özofageal sfinkter üzerinde sindirim kanalına en yakın komşuluğu olan organdır ve larenksin hipofarenkse komşu posterior kısmında görülen bu lezyonların etyolojisinde reflüden şüphe edilmiş olması doğaldır. GÖR'ün üst solunum sistemi mukozasındaki etkisi hayvanlarda (18,52-54) ve insanlarda (55) incelenmiş, bu çalışmalarda gastrik asitle birlikte pepsinin de üst solunum yolu epiteli hasarında rolü olduğu görülmüştür (18,55). Asit ve pepsinin yarattığı bu hasar, LFR ile ilişkilendirilen larenks patolojilerinin hepsinin oluşum mekanizmasını teorik olarak açıklayabilir. İnteraritenoid bölgedeki epitel hiperplazisi (pakidermi), vokal foldların posterior kısmındaki aritenoid vokal çıkıntıları üzerinde görülen kontakt ülserler, subepitelial fibrozis ile karakterli vokal fold nodülleri, hasar zemininde gelişen posterior larenks granülomları ve subglottik larenks stenozunun etyolojisinde reflünün rolünün bulunması olasıdır.

GÖR ve LFR Fizyopatolojisi

Gastro-özofageal reflü ve LFR'nin fizyopatolojisinde özofagogastrik bileşke morfolojisi ve basıncı, özofageal klirens, özofagus mukoza direnci, özofageal motilite, üst özofageal sfinkter basıncı ve bunların kombinasyonlarına ait çeşitli faktörlerin rol oynadığı bilinmektedir. Bu anatomik yapılar ve fizyolojik olaylar yanında larenks, farenks ve akciğerler ile özofagus arasındaki fonksiyonel ilişkiler de reflü olaylarını muhtemelen etkilemektedir.

Özofagusta anti-reflü bariyer görevi yapan elemanlar,

1.normal yutma mekanizması,
2.alt özofageal sfinkter,
3.özofageal asit klirensi,
4.mukoza direnci ve
5.üst özofageal sfinkterdir.

Reflü, özofagusun anti-reflü bariyerlerinin yapısında veya fonksiyonlarında bozulma sonucunda ortaya çıkar. Reflünün başlamasıyla anti-reflü bariyerlerdeki disfonksiyon giderek artar ve oluşan kısır döngü nedeniyle reflü süreklilik kazanır. Anti-reflü bariyerlerin disfonksiyonunda ve reflü oluşumunda çeşitli mekanizmalar rol oynayabilir:

1. Alt özofageal sfinkter tonusunda azalma:

Diafragmanın yapısı, özofagogastrik açı, özofagusun intra-abdominal segmentinin boyu, freno-özofageal ligaman, alt özofageal sfinkterin nöral innervasyonu ve hormonal etkiler alt özofageal sfinkter tonusunu etkilerler. Hiatal herni, diyetle alınan gıdalar (yağ, alkol, çikolata, kola, nane), çeşitli ilaçlar ve maddeler (kafein, nikotin, teofilin, nitratlar, antikolinerjikler, dopamin, morfin, meperidin, nitroprussid, lidokain, diazepam, kalsiyum kanal blokörleri, beta-adrenerjik ajanlar, alfa-adrenerjik antagonistler, oral kontraseptifler), hormonlar (sekretin, kolesistokinin, glukagon, gastrik inhibitör peptid (GIP), vazoaktif intestinal peptid (VIP), progesteron, nörotensin, hipotiroidi) sfinkter basıncını düşürmekte ve reflüye neden olabilmektedir (18). GÖR hastalarında alt özofageal sfinkter basıncının düşük, (56) normal (57) ve yüksek (58) bulunduğu çalışmalar vardır. Bu değişken veriler, alt özofageal sfinkter basıncının tek başına GÖR fizyopatolojisini açıklayamayacağını göstermiştir ve GÖR'ün, nöral kontrolu mezensefalon tarafından sağlanan ve yutkunmadan bağımsız olarak ortaya çıkan "geçici alt özofageal sfinkter relaksasyonları" nedeniyle geliştiği fikri ortaya atılmıştır (56,59).

2. Özofageal asit klirensinde bozulma:

Özofagusun primer ve sekonder peristaltizmi ile, tükrük bikarbonatı özofageal asit klirensini sağlayan mekanizmalardır. Nöromusküler hastalıklarda, total larenjektomiden sonra (60) gelişen özofageal motilite bozukluklarında ve tükrük bikarbonatının azaldığı durumlarda reflü ve semptomları ortaya çıkabilir (18). Bilinen başka bir hastalığı bulunmayan posterior larenjitli hastalarda primer ve sekonder peristaltizm normal bulunmuştur (61); bu nedenle peristaltizm bozukluğunun LFR'ye neden olan primer mekanizma olduğunu söylemek mümkün değildir.

3. Özofagus mukoza direncinin azalması:

Mukus, yüzey bikarbonatı, epitelial hücre membranı ile intersellüler bağlantılar ve post-epitelial metabolik tamponlama sistemi, özofagus mukoza direncini oluşturan elemanlardır. Mukoza direncindeki bozulma primer olarak epitele ait faktörler nedeniyle olabileceği gibi, tükrük miktarının veya mukus yapımının azalması sonucunda da ortaya çıkabilir. Mukus ve tükrük miktarını azaltan, özofagusta motilite bozukluğuna da yol açan sorunlardan baş-boyun bölgesine radyoterapi, Sjögren sendromu, skleroderma, kistik fibrozis, progresif sistemik skleroz özofagus mukoza direncinin azalmasıyla hem GÖR'ün ortaya çıkmasına, hem de GÖR komplikasyonlarının oluşmasına zemin hazırlayabilmektedir.

4. Üst özofageal sfinkter disfonksiyonu:

Üst özofageal sfinkter, istirihatte farengo-özofageal bileşkenin kapalı durmasını sağlayan yüksek basınçlı bir alandır (62). Çok sık olarak ve dakikalık değişiklikler gösteren üst özofageal sfinkter basıncı (63,64), uykuda belirgin olarak düşer (63). Bu düşüşün LFR için zemin hazırlayacağı ve LFR ataklarının da üst özofageal sfinkter basıncında düşme olduğu anlarda gerçekleşebileceği düşünülebilir. Oysa, posterior larenjitli hastalar ile asemptomatik normal kişiler arasında üst özofageal sfinkter istirihat basıncı değerlerinde farklılık saptanmamıştır (22,64). Reflü atakları sırasında ölçülen üst özofageal sfinkter basıncı değerlerine ait veriler de değişkendir; GÖR hastalarında ve normal kişilerde reflü atakları sırasında üst özofageal sfinkter basıncının değişmediğini, veya arttığını bildiren çelişkili çalışmalar vardır (63,65). Bu veriler, LFR fizyopatolojisini açıklamada sadece üst özofageal sfinkter basıncı değişikliklerinin yeterli olmadığını göstermektedir. LFR, muhtemelen üst özofageal sfinkter kontrolunu sağlayan kompleks nörofizyolojik mekanizmalardaki bozukluklar sonucunda ortaya çıkmaktadır. Farenkse yükselen asidik içeriğin farenksle daha fazla temasını engelleyen "farengo-sfinkterik kontraktil refleks" veya larenksle temas eden reflü içeriğinin aspirasyonunu önleyen "farengo-glottal kapanma refleksi"nin afferent sensoriyel yollarında fonksiyon bozuklukları bulunuyor olabilir (2,64).

5. Mide boşalmasında gecikme:

Öğünlerde yüksek hacimli ve yağlı gıda alımı, alkol ve tütün kullanımı, mide çıkışında duedenal ülser, neoplazi veya nörojenik nedenlere bağlı obstrüksiyon mide boşalmasında gecikmeye ve reflüye neden olabilir.

6. Gastrik hipersekresyon:

Stres ve alkol alımı, mideden asit ve pepsin sekresyonunu artırarak reflünün olumsuz etkilerini artırıcı rol oynayabilmektedir.

Gastro-özofageal reflü geliştikten sonra semptom ve patolojilerin ortaya çıkmasında ise temel iki mekanizma sorumludur:
1. Gastrik irritanların teması: GÖR'de doku hasarı için primer hedef organ özofagus olmakla birlikte, gastrik irritanların temas ettiği her organ epiteli hastalıktan etkilenebilir.
2. Refleks nörojenik mekanizmalar: GÖR nedeniyle oluşabildiği bilinen bradikardi, larengospazm ve bronkospazm, muhtemelen özofagustaki spesifik reseptörlerden kaynaklanan refleks nörojenik mekanizmalar sonucunda ortaya çıkmaktadır.

Tanı

Tipik GÖR semptomları, yani retrosternal yanması ve regürjitasyonu ön planda olan hastalar genellikle gastroenterologlara başvururlar; ancak, retrosternal yanmayı kardiak veya torakal ağrı olarak değerlendiren hastaların ilk müracaatlarını kardiyologlara veya göğüs hastalıkları uzmanlarına yapmaları da mümkündür. Atipik GÖR semptomları bulunan hastalar ise, ön planda olan en şiddetli semptomlarına göre, KBB, göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi, çocuk hastalıkları, çocuk cerrahisi ve psikiatri uzmanlarına da başvurabilirler

Larengofarengeal reflüsü bulunan ve genellikle KBB hastalıkları uzmanlarına başvuran hastalarda sıklıkla kronik, tekrarlayan ve LFR için spesifik olmayan semptomlara rastlanır. KBB uzmanlarına başvuran hastaların %5-10'unu LFR ile ilgili semptom ve bulgulara sahip hastalar oluşturmaktadır. LFR semptomları üst solunum ve sindirim sisteminin diğer hastalıklarında da ortaya çıkabildiğinden, tanı için hekimlerin öncelikle semptomların LFR ile ilşkili olabileceği konusunda bilgili ve şüpheci olmaları gerekir. Bilinen bir larenks veya farenks hastalığı anamnezi bulunmayan hastalarda larengofarengeal semptomların varlığı LFR şüphesini doğurmalıdır (33). Tanıya ancak dikkatli bir semptom sorgulamasına, tam KBB muayenesine, laboratuar incelemelerine ve gerektiğinde ampirik reflü tedavisine alınan cevaba ait bilgilerin sentezi sonucunda ulaşılabilir.

Semptomlar

Larengofarengeal reflü ile ilişkili olabilen larengeal ve farengeal semptomlar tablo 1'de gösterilmiştir. Bu semptomlara sahip hastalarda GÖR'e neden olabilecek faktörlerden tütün ve alkol kullanımı, beslenme alışkanlıkları, meslek, sürekli kullanılan ilaçlar ile, tipik GÖR semptomları olan retrosternal yanma ve regürjitasyonun varlığı dikkatle sorgulanmalıdır. Ancak unutulmamalıdır ki, atipik GÖR hastalarında tipik semptomların bulunma olasılığı %50'nin altındadır; yani hastaların çoğunda sorgulandığında bile tipik semptomlar yoktur (18). KBB hastalarında tipik semptomlara rastlanma sıklığı değişik çalışmalarda %20 (33), %35 (66) ve %43 (18) olarak bildirilmiştir.

Ses bozuklukları, larenks seviyesine olan reflünün sık rastlanan belirtilerindendir (15,18,22,24-27,32,43,67-72). En sık rastlanan ses bozukluğu şekli ses kısıklığıdır ve reflü içeriğinin vokal kord mukozasında neden olduğu hasarın derecesine göre ses kısıklığının süre ve şiddeti değişkenlik gösterir. Vokal kord mukozasındaki değişiklikler erken inflamasyon evresinde ise, hastanın şikayeti genellikle sık sık tekrarlayan, hafif dereceli ses kısıklığı olmaktadır. LFR'de henüz ses kısıklığı ortaya çıkmadan gelişen erken belirtiler arasında seste çatallanma ve kırılmalar (17,33) ile, yüksek frekanslı tiz seslerin çıkartılamaması sayılabilir; ancak, bu belirtiler genellikle ses sanatçıları başta olmak üzere daha çok profesyonel ses kullanıcıları tarafından farkedilebilmektedir. Larengo-farengeal reflünün uzun süre farkedilmemesi ve tedavi edilmemesi sonucunda vokal kord mukozasında kalıcı morfolojik değişiklikler meydana gelmesi ile ses kısıklığı sürekli hale gelir ve şiddetlenir.

Kronik veya tekrarlayan öksürük ve sık boğaz temizleme alışkanlığı, larengo-farengeal reflünün neden olduğu irritasyon ve refleks mekanizmaların aktive olması sonucunda ortaya çıkar (15,18,23-25,32,39-44). Hastalarda ön planda olan semptom, nedeni aydınlatılamayan kuru öksürüktür ve sorulduğunda sık sık boğazı temizleme ve balgam çıkarma ihtiyacı duyduklarını da bildirirler. Öksürük ve boğaz temizleme alışkanlığı vokal kordların birbirlerine şiddetli temasına neden olur ve bu iki patolojik mekanizma bizzat kendileri vokal kord epitelinde inflamasyonu artırıcı etki yaptığından hastaların semptomları giderek şiddetlenmekte ve kalıcı hale gelmektedir. Reflünün alt solunum yollarında neden olabileceği irritrasyona, aspirasyon pnömonisine, astma aktivasyonuna, hatta kronik interstisiyel akciğer hastalığına bağlı olarak kronik öksürük ve nefes darlığı görülebilir (9-11,39,40,42,73). Bir çalışmada post-nazal akıntı ve astmadan sonra, öksürüğün üçüncü en sık nedeninin %21 oranla GÖR olduğu bildirilmiştir; aynı çalışmada GÖR bulunan hastaların %43'ünde hekime başvurma nedeni tek başına öksürüktür (42).

Larengospazm atakları, reflü içeriğinin doğrudan solunum sistemi mukozasına temas etmesi, veya özofagustaki bazı spesifik reseptörlerden kaynaklanan refleks nörojenik mekanizmalar sonucunda ortaya çıkabilir. Hava açlığı ile uykudan uyanma semptomu bulunan hastalarda reflü araştırılmalı ve obstrüktif uyku apnesinden ayırıcı tanısı yapılmalıdır.

Globus farengeus, yaklaşık 2000 yıl önce ilk kez Hippocrates tarafından tarif edilmiştir. "Boğazda çıkartılmak istenen yabancı bir madde varmış hissi" şeklinde tanımlanan globus şikayeti, KBB hekimlerine yapılan başvuru şikayetlerinin yaklaşık %4'ünü oluşturmaktadır ve nadiren psikojenik nedenlidir. Globus semptomu genellikle özofajit, özofagus motilite bozukluğu, krikofarengeal gerginlik veya larengeal yapıların irritasyonuna bağlıdır. Reflü ve globus arasında kuvvetli bir ilişki bulunduğu çeşitli araştırmacılar tarafından gösterilmiştir (18,45,46,74-77).

Boğaz ağrısı, reflünün non-spesifik belirtilerinden birisidir (22,24-26,67,78). Boğaz ağrısı şikayeti olan hastanın muayenesinde ağrının nedenini izah edebilecek patolojik muayene bulgusuna rastlanmadığı ve belli bir hastalık tanısına ulaşılamadığı durumlarda reflüden şüphelenilmelidir.

Odinofaji (yutma sırasında ağrı) ve disfaji (yutma güçlüğü), genellikle primer hipofarenks ve özofagus hastalıklarının belirtileri olarak kabul edilirler. Bu semptomların varlığında ilk akla gelen malignitenin ve diğer özofagus hastalıklarının ekarte edilmesinden sonra tanı konamadığı durumlarda reflü akla gelmelidir.

Fizik Muayene

Larengofarengeal reflü şüphesi uyanan hastalarda larenksin ve hipofarenksin muayenesi indirekt larengoskopi, fiberoptik laringoskopi, rigid larengoskopi, veya videostroboskopi ile yapılabilir. Bütün bu muayene yöntemleri larenks morfolojisi konusunda önemli bilgiler sağlarken, videostroboskopinin henüz yapısal değişiklikler meydana gelmemiş hastalarda vokal foldların vibrasyon fonksiyonlarındaki değişikliklerin tespit edilmesinde diğer değerlendirme yöntemlerine göre avantajı vardır. LFR'li hastalarda lareksin muayenesinde en sık rastlanan bulgular Şekil 2'de gösterilmiştir.

Şekil 2 Larengofarengeal reflülü hastalarda larenksin muayenesinde en sık rastlanan bulgular: A.posterior larenjit, B.interaritenoid hiperplazi (pakidermi), C.interaritenoid granülom, D.vokal fold epitelinde düzensizlik (kronik non-spesifik larenjit), E.vokal fold aritenoid çıkıntısında kontakt ülser, F.subglottik stenoz.

Reflüye bağlı olarak gelişen larenks lezyonlarının terminolojisinde de standartlaşmamış terimler vardır. Aritenoidler üzerindeki ve vokal foldların posterior kısımlarındaki mukozada eritem ve ödem (şekil 2A), ilk olarak posterior larenjit (17,24,25,28,43) veya asit larenjiti (14,79) olarak adlandırılmıştır. Aynı görünüm için reflü larenjiti (16,20-22) ve peptik larenjit (18,79) terimleri de kullanılmıştır. İnteraritenoid bölgedeki mukoza kalınlaşması (şekil 2B) ve granülomlar (şekil 2C) için, histopatolojik olarak mukozada görülen epitel proliferasyonu, parakeratoz ve diskeratoz nedeniyle larengeal pakidermi terimi kullanılmıştır (14); bu görünümün bulunduğu hastalar reflü larenjiti açısından araştırılmalıdır. Vokal fold epitelinde düzensizlik ile karakterli kronik non-spesifik larenjitin (şekil 2D) de reflüye sekonder gelişmesi mümkündür (26); ancak, epiteldeki bu görünüm vokal fold karsinomlarında da olabileceğinden reflü larenjiti tanısından önce malignite mutlaka ekarte edilmelidir. Vokal travma anamnezi bulunmayan hastalarda görülen kontakt ülserlerde (şekil 2E) ve geçmişinde larengeal travma bulunmayan hastalarda görülen subglottik stenozlarda (şekil 2F) da reflüden şüphelenilmelidir.

Larengofarengeal reflü ile ilgili semptomları bulunan hastaların larenks muayenelerinin normal olabileceği de unutulmamalıdır. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde izlenen 97 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada larenks muayenesi normal olan semptomatik hastaların %48'inde LFR bulunduğu ve 24-saatlik pH monitörizasyonu ile ispatlanmış larengofarengeal reflüsü bulunan hastaların %39'unda larenks muayenesinin normal olduğu saptanmıştır (80). Türkiye'de çok merkezli ve KBB kliniklerinde 138 hasta üzerinde yapılan başka bir çalışmada bu oranlar sırasıyla %47 ve %30 bulunmuştur (81).

Laboratuar Tanı Testleri

Gastroözofageal reflü ve LFR tanısına yönelik laboratuar yöntemleri, bunların birbirlerine oranlı sensitivite ve spesifiteleri Tablo 2'de gösterilmiştir. Bu testler arasındaki baryum kontrastlı özofagografi, asit perfüzyon testi, özofagoskopi ve özofagus mukoza biyopsisi doğrudan reflüyü tespit etmeye veya ölçmeye yönelik değil, GÖR'ün neden olduğu sekonder özofajiti tespit etmeye yöneliktir (18). LFR'si olan hastaların yaklaşık %65'inde özofajit ile ilgili tipik reflü semptomlarına rastlanmaz (2,18,66,80) ve yaklaşık %50'sinde de alt uçta özofajit yoktur (64,70). Bu nedenle, doğrudan LFR'yi tespit etmeye yönelik olmayan bu laboratuar yöntemlerinin LFR tanısındaki değeri düşüktür (18).

Özofagoskopi ve özofagus mukoza biyopsisi, tipik reflü semptomları bulunan hastalarda genellikle ilk uygulanan inceleme yöntemidir. Larengeal semptomlarla başvuran hastalarda, bir çalışmada endoskopik görünüme dayanarak hastaların %67'sinde ve başka bir çalışmada mukoza biyopsisine dayanarak hastaların %50'sinde özofajit tespit edilmiştir (64,70). Diğer bir çalışmada ise, posterior larenjiti bulunan hastaların ancak %13'ünde mikroskopik özofajit bulunmuştur (25). Özofajitin tespit edilme oranlarındaki bu geniş değişkenlik, muhtemelen tanıda kullanılan metodolojideki ve kriterlerdeki farklılıklara da bağlıdır. Özofajiti olan hastalar arasında larenjite %0.1, ses kısıklığına da %0.2 sıklıkta rastlanmıştır (82). Posterior larenjiti olan hastalarda özofajite sık rastlanmaması ve özofajiti olan hastalarda da larenjitin çok nadir görülmesi, bu iki ayrı hasta grubundaki reflü fizyopatolojisinde farklı mekanizmaların geçerli olabileceği düşündürmekte ve özofagoskopinin özellikle LFR hastalarında ilk basamakta tanıya önemli katkıda bulunmadığı sonucunu doğurmaktadır.

Baryum kontrastlı özofagografi, reflü varlığının ve hiatal herninin gösterilebildiği, özofagus klirensi ile özofajite bağlı mukoza değişikliklerinin de değerlendirilebildiği, non-invaziv ve maliyeti düşük olan bir tanı yöntemidir. Baryum kontrastlı özofagografi geçmiş yıllarda hiatal herniyi göstermek için sık olarak kullanılmıştır; ancak, asemptomatik erişkinlerin %40-60'ında hiatal herni bulunduğu ve hernisi olmadığı halde şiddetli reflülü hastalara da sıklıkla rastlandığı için GÖR ile hiatal herni arasındaki ilişki artık önemli kabul edilmemektedir (83,84). Baryum kontrastlı incelemenin sinefloroskopi eşliğinde yapılması da denenmiş, ancak bunun da reflü için 24 saatlik pH monitörizasyonu kadar sensitif olmadığı görülmüştür (85).

Asit perfüzyon (Bernstein) testi, 1958'de Bernstein ve Baker tarafından tanımlanmıştır. Asit perfüzyon testi'nde distal özofagusa yerleştirilen bir nazogastrik sondadan önce 15 dakika süreyle fizyolojik serum, daha sonra 6 ml/dakika hızda semptom oluşana kadar veya 45 dakika süreyle 0.1N HCl infüzyonu yapılmaktadır (86,87). Asit perfüzyon testinin sensitivitesi bazı çalışmalarda %80-95 oranlarına çıkmakla birlikte, spesifitesi düşük bir testtir. Özellikle reflüsü bulunmadığı halde motilite bozukluğu olan hastalarda yanlış pozitif sonuç verebilmektedir.

Radyoizotopik sintigrafi, hastanın radyoaktif madde (Tc) içeren fizyolojik serum içmesini takiben abdominal basınç uygulanarak özofagusa geri kaçışın gamma kamera ile tespit edildiği ve bu oranın GÖR indeksi olarak tanımlandığı non-invaziv bir tanı testidir. Yöntemin sensitivitesinin %70 civarında olduğu bildirilmiştir (88); ancak, özellikle LFR tanısında yeterli değildir ve sensitivitesi çok düşüktür (89).

Standart asit reflü testinde (kısa süreli özofageal pH ölçümü) mideye bir pH kateteri yerleştirildikten sonra 300 ml 0.1N HCl infüzyonu yapılmakta, daha sonra pH kateteri alt özofageal sfinkterin 5 cm üzerine kadar çekilerek hastadan reflüyü proveke edecek manevralar (Valsalva, derin inspirasyon, öksürme gibi) yapması istenmektedir. pH'nın 4'ün altına düşmesi reflü için pozitif kabul edilmektedir. Kısa süreli pH ölçümlerinin ortalama sensitivitesi %80, spesifitesi %85 civarındadır (90).

Uzun süreli özofageal pH monitörizasyonu, Miller ve ark. (91) ve Spencer (92) tarafından 1960'lı yıllarda tanımlanmış, daha sonra araştırmalarda ve klinik uygulamalarda yaygın kullanım alanı bulmuştur. Uzun süreli pH monitörizasyonunun diğer bütün tanı testlerine karşı üstünlüğü, reflüyü kantitatif olarak ölçmesidir. pH monitörizasyonu, özofagusa yerleştirilen kateter, pH monitörü, kişisel bilgisayar ve pH verilerinin değerlendirildiği yazılımdan oluşan bir sistemle gerçekleştirilir. Özofagusa yerleştirilen kateter üzerinde bulunan okuyuculardan her 3-4 saniyede bir alınan pH değerleri monitör tarafından 24 saat boyunca kaydedilir ve inceleme bittiğinde kişisel bilgisayara aktarılan bu veriler bir yazılım yardımıyla değerlendirilir. Monitörizayon süresi üzerinde yapılan çalışmalarda, sürenin 24 saatin altında olması halinde testin sensitivitesinin düştüğü görülmektedir (93,94). 24 saatlik pH monitörizasyonunun sensitivitesi %90, spesifitesi %98 civarındadır ve günümüzde en yüksek tanı keskinliğine sahip olması nedeniyle reflü tanısında en iyi test olarak kabul görmektedir (18,95-97). pH monitörizasyonunun yanlış pozitif sonuç verme olasılığı düşüktür ve böyle bir sonuç çoğunlukla teknik problemlere bağlıdır. Reflüsü olup da pH monitörizasyonunda patolojik reflü saptanmayan, yani incelemenin yanlış negatif sonuç verdiği hastalar da bulunabilir. Bu hastalarda reflünün intermittan karakterli olabileceği, inceleme gününde hastanın reflüsünün olmayabileceği dikkate alınmalı ve klinik şüphe devam ediyorsa monitörizasyon tekrarlanmalıdır.

Monitörizasyonda pH'nın 4.0 değerinin altına düşmesi reflü olarak kabul edilmektedir; bu değerin seçilmesinin nedeni, göğüste yanma şikayetinin pH 4.0'ın altına düştüğü zaman ortaya çıkması ve mide aktivitesinin pH 4.0'ın üzerindeyken minimal düzeyde olduğuna inanılmasıdır. Kulak-Burun-Boğaz hekimine başvuran hastalarda amaç, reflünün larenks ve hipofarenks seviyesine kadar yükselip yükselmediğini araştırmak olduğu için, pH monitörizasyonunda mutlaka iki kanallı kateter kullanılmalıdır (7,18,59). Kateter, transnazal fiberoptik endosopi eşliğinde özofagusa geçirildikten sonra proksimal kaydedici üzerindeki işaret aritenoidlerin hemen arkasında kaybolduğu anda kateter hastanın burnuna tespit edilir. Böylece, proksimal kaydedicinin üst özofageal sfinkterin hemen üzerinde kalması sağlanmış olur (şekil 3). Proksimal kanaldan elde edilen kayıtta, distal kanaldaki pH düşüşü ile paralellik gösteren 4.0'ın altına her bir pH düşüşü "larengo-farengeal reflü atağı" olarak kabul edilir. Bu şekildeki kateter yerleştirilmesinde proksimal kaydedicinin yeri her incelemede sabittir; distal kaydediciden alınan verilerin amacı, proksimal kanaldaki pH düşüşünü monitörize etmektir. Böylece, distal kanaldaki pH düşüşünü hemen takibeden gerçek proksimal reflü atakları, sadece proksimal kanalda görülen pH düşüşü şeklindeki artifaktlardan ayırdedilebilmektedir.

Proksimal kanalda patolojik LFR kararının verilmesi için fizyolojik ile patolojik arasındaki sınırın ne olacağı konusunda literatürdeki farklı çalışmalarda farklı kriterler olduğu görülmektedir; bazı laboratuarlar tek, bazıları iki LFR atağını anormal kabul etmekte, bazıları da "pH'nın 4.0'ın altında olduğu süre yüzdesi" için kendi belirlediği patolojik seviye sınırını kullanmaktadırlar (18,22,24,25). Asemptomatik kişilerde de gün içinde fizyolojik düzeyde reflü olabildiği için, her laboratuarın ölçülen belli bir parametrede nomalin üst sınırını belirlemesi gerekir. Bunun için asemptomatik kişilerde yapılan pH monitörizasyonunda, kullanılacak kriter için [ortalama + (2 x standart sapma)] değeri bulunarak popülasyonun %95'inde beklenen normalin üst sınırı belirlenir. Türkiye'de çok merkezli ve KBB kliniklerinde, 25 asemptomatik kontrol grubu üzerinde yapılan çalışmada proksimal kanalda "pH'nın 4.0'ın altında olduğu süre yüzdesi" için hesaplanan patolojik üst sınır %0.1 olarak tespit edilmiştir (81).

Daha çok alt özofageal segmentteki reflüyü tespit etmeye yönelik monitörizasyonlarda, farklı bir kateter yerleştirme yöntemi daha kullanılmaktadır. Bunda distal kaydedicinin yeri alt özofageal sfinkterin 5 cm üzerinde olacak şekilde kateter sabitlenmekte, kaydedici aralığı 15 cm olan bir kateter kullanıldığında proksimal kaydedici alt özofageal sfinkterin 20 cm üzerinde ve üst özofageal sfinkterin biraz altında kalmaktadır. Bu tür kateter yerleştirilmesinde distal kaydediciden alınan verilerin standardize edilmesi mümkünken, KBB hastalarında asıl değerlendirilmesi amaçlanan reflü ataklarının üst özofageal sfinkter proksimaline gerçekten çıktığının gösterilmesi mümkün olmamaktadır (8,22,24,25,34). KBB hastaları için tercih edilen ve proksimal kaydedicinin standart lokalizasyona yerleştirildiği uygulama ile, distal kaydedicinin standart yerleştirildiği uygulama arasında, distal kaydediciden elde edilen pH verileri açısından ihmal edilebilir düzeyde bir fark olduğu bildirilmiştir (98). Distal kanaldan alınan pH verilerinde birçok parametre ölçülebilir: "pH'nın 4.0'ın altında olduğu süre yüzdesi" (ayakta, yatarken ve toplam) "reflü ataklarının sayısı", "en uzun reflü atağının süresi", "5 dakikadan uzun süren reflü ataklarının sayısı" gibi (Şekil 4). Bu parametrelerden ilkinin ("pH'nın 4.0'ın altında olduğu süre yüzdesi") kullanımı, en güvenilir kriter olarak kabul görmüş ve yaygınlaşmıştır (99). Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi KBB Anabilim Dalı'nda 20 asemptomatik kontrol grubu üzerinde yapılan çalışmaya göre distal kanalda "pH'nın 4.0'ın altında olduğu süre yüzdesi" için hesaplanan patolojik sınırlar toplam %5.8, ayakta %8.2 ve yatarken %3.0 olarak tespit edilmiştir (80).

Şekil 4 Üstteki trasede reflü ataklarının çoğu sarıyla işaretli supin pozisyonlarda, alttaki trasede ise, reflü atakları hasta ayaktayken ortaya çıkmıştır.

pH monitörizasyonu ideal olarak hastanın günlük aktivitesini sürdürdüğü iş ve ev ortamlarında yapılmalıdır; hospitalizasyon gereken durumlarda da hastalardan mümkün olduğunca günlük alışkanlıklarına yakın aktivitelerde bulunduları bir inceleme süresi geçirmeleri istenmelidir. Hastalar, incelemeden önceki üç gün içinde alt özofageal sfinkterde gevşemeye neden olabilecek veya mide asit salgısını değiştirebilecek hiçbir ilacı kullanmamalıdırlar. İnceleme sırasında asidik gazlı meşrubatların, kateter hassasiyetini etkileyebilen çok sıcak ve soğuk içeceklerin alımı kısıtlanmakta, kahve, çay ve süt alımına sadece yemek yeme sırasında veya sonunda izin verilmektedir. Hastalar 24 saatlik inceleme süresince monitör üzerindeki işaretleyicileri kullanarak ve bir günlük formu doldurarak yemek yeme, yatma ve reflüyle ilişkili semptomlarının zamanlarını kaydetmektedirler. İnceleme sonunda pH monitöründeki veriler, veri aktarma arabirimi ile bir kişisel bilgisayara nakledilerek bilgisayar yazılımı yardımıyla değerlendirilmektedir. Refü bulunan bir hastaya ait incelenen monitörizasyon trasesinin bir örneği Şekil 5'te gösterilmiştir.

Şekil 5 24-saatlik iki kanallı ösefageal pH monitörizayon trasesinde, distal kanaldaki pH düşüşü ile paralellik gösteren pH'nin 4.0'ın altına düşüğü larengofarengeal reflü atakları

Asemptomatik normal popülasyonda nadiren ve en çok 24 saatlik sürenin %0.1'inde görülen LFR atakları, LFR ile uyumlu semptomları olan ve bu semptomlarını açıklayabilecek başka bir larengofarengeal patoloji tespit edilemeyen hastaların %57'sinde saptanmıştır (81). Türkiye'de çok merkezli ve KBB kliniklerinde 138 hasta üzerinde yapılan çalışmada 24-saatlik pH monitörizasyonuna göre LFR pozitifliğinin oranı, fizik muayene bulguları normal olan hastalarda %47, çoğunluğunda posterior larenjit bulunan ve fizik muayene bulguları reflü için şüpheli olan hastalarda %62 bulunmuştur (81). Oranlar arasındaki farkın anlamlı olmadığı bu veriler, fizik muayenede LFR ile uyumlu larengoskopik bulguların LFR tanısına her zaman işaret etmediğini, pH monitörizasyonu yapmadan ampirik tanı koymak için fizik muayene bulguları ne olursa olsun, semptomların esas alınması gerektiğini göstermektedir. Aynı çalışmada KBB hekimlerine başvurma nedeni olan semptomların türüne göre LFR saptanma oranları tablo 3'de gösterilmiştir. Bu çalışmadaki fizik muayene bulgularının beirleyici olmadığına dair bulgunun aksine, posteror larenjit bulgusu olan hastalarda LFR saptanma oranının daha yüksek olduğunu bildiren çalışmalar da vardır (24).

pH monitörizasyonunda tespit edilen reflü özelliklerinin tipik GÖR hastaları ile atipik KBB hastaları arasında belirgin değişiklikler gösterdiği öne sürülmüştür. Bu görüşe göre tipik GÖR hastalarında reflü daha çok supin pozisyonda ve gece yatarken, KBB hastalarında ise gündüz ve daha çok hasta ayakta iken olmaktadır. Ayrıca, tipik GÖR hastalarında özofagus asit klirensi değerleri uzamışken, KBB hastalarında klirensin normal olduğu öne sürülmüş ve bu verilere dayanılarak iki hasta grubunda reflü oluşumunda farklı mekanizmaların sorumlu olabileceği hipotezi ortaya atılmıştır (18,22,32,44). Bu görüşün geçerli olmadığını savunan çalışmalar da vardır (16,100). Aksi görüşteki bu çalışmalara benzer olarak, Ankara üniversitesi Tıp Fakültesi KBB Anabilim Dalı'nda toplam 139 hasta üzerinde yapılan bir araştırmada tipik ve atipik semptomlu hastalar arasında reflü özellikleri ve klirens değerleri karşılaştırılmış ve aralarında anlamlı hiç bir farklılık saptanmamıştır (101). Bu çalışmadan elde edilen veriler reflü ataklarının süre ve sayısının, klirens değerlerinin, ve pozisyonel değişikliklerin hastalardaki semptom farklılığını açıklamakta yeterli olmadığını göstermektedir.

Reflü tanısındaki seçeneklerden birisi de ampirik deneme tedavisine alınan cevabı değerlendirmektir. Ancak, ampirik tedavide tanıya ulaşma yönteminin yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlarının da olabileceği unutulmamalıdır (23). pH monitörizasyonu olanağı bulunmuyorsa, klinik olarak LFR'den şüphelenilen hastalarda çift doz proton pompa inhibitörü ile tedaviye başlanmalıdır (bkz. Tedavi) . Bu yaklaşıma ait tanı ve tedavi algoritması şekil 6'da gösterilmiştir. Tedavinin birinci ayında hastaların semptomatik cevabı kontrol edilmeli, ampirik tedaviye cevap alınmayan hastalarda semptomlardan sorumlu olabilecek diğer etyolojik edenler bir kez daha araştırılmalı, başka bir neden bulunamıyorsa deneme tedavisine süresi üç aydan kısa olmamak üzere devam edilmelidir. Bir aylık tedavi ile hastaların ancak üçte birinde tam semptomatik düzelme olurken, bu oran üç aylık tedavi ile üçte ikiye çıkmaktadır (80,28). Üç aylık ampirik tedaviye semptomatik cevap alınmayan hastalar pH monitörizasyonu ile reflü varlığının ve şiddetinin belirlenmesi, özofagogastroduedenoskopi ile Barret özofagusu ve malignitenin ekarte edilmesi ve gerekiyorsa özofageal motilite çalışması yapılması için reflü ve incelemeleri konusunda deneyimli bir gastroenterolog tarafından değerlendirilmelidir.

Tedavi

Reflü tedavisinde üç seçenek vardır: yaşam tarzında ve günlük alışkanlıklarda yapılan sosyal düzenlemeler, (15,18,21,23,26,28,43) asit supresyon tedavisi (15,18,20,21,23,28,33) ve cerrahi tedavi (15,18,21,28,43,102). Anti-reflü bariyer fonksiyonlarını bozduğu bilinen günlük alışkanlık ve yaşam koşullarının ortadan kaldırılması veya düzenlenmesi, bütün hastaların tedavinin her aşamasında almaları gereken önlemlerdir. Yağlı diyetin alt özofageal sfinkter basıncında düşüşe ve mide boşalmasında gecikmeye, protein alımının ise bunun aksine alt özofageal sfinkter basıncında artışa neden olduğu için yağdan fakir, proteinden zengin gıda tercih edilmeli (18,103-105) ve çikolata, nane, gazlı meşrubatlar, kafein ve alkol alımı kısıtlanmalıdır (18). Hastalar öğünlerde fazla yememeli ve yatmadan önceki 3 saat içinde gıda alımından kaçınmalıdırlar (106). Varsa tütün kullanımı sona erdirilmeli (107), dar giysilerden kaçınılmalı, kilo fazlası olan kişiler zayıflamalı, uyurken yatak başı 15-20 cm yükseltilmelidir (18,108,109). Posterior larenjiti olan hastalarda sadece sosyal düzenlemeler ile hastaların %51'inde larengeal semptomların ve inflamasyonun hafiflediği gösterilmiştir (15).

Reflünün farmakolojik tedavisinde anti-asitler, aljinik asit, H2 reseptör blokörleri, proton pompa inhibitörleri ve prokinetik ajanlar kullanılmıştır. Anti-asitler ve aljinik asit, asit nötralizasyonu sağlayarak hafif dereceli GÖR semptomları olan hastalarda yararlı olabilmektedir (110,111) ancak, LFR'deki tedavi etkinlikleri kanıtlanmamıştır. H2 reseptör blokörleri (cimetidine, ranitidine, famotidine), H2 reseptörler seviyesinde histaminin pariyetal hücre stimülasyonunu selektif olarak inhibe ederek gastrin, kolinerjik uyarım ve gıda alımı ile olan mide asit sekresyonunu azaltırlar ancak, diğer hidrojen iyonu yapım yollarına etkili olmadıklarından total asit supresyonu sağlamazlar (112). Klinik çalışmalarda H2 reseptör blokörlerinin şiddetli reflü özofajit bulunan olgularda yeterli tedavi etkinliğine sahip olmadıkları ve nüks oranının yüksek olduğu bildirilmiştir (113-115). Reflüye bağlı kronik larenjiti olan hastalarda da H2 reseptör blokörleri ile hastaların ancak %54'ünde semptomatik cevap elde edilmiş, tedavinin kesilmesini takiben %92 nüks bildirilmiştir (15).

Proton pompasını inhibe ederek midede asit supresyonu sağlayan ajanlar olan proton pompa inhibitörleri (PPI), günümüzde reflünün farmakolojik tedavisinde en etkin olan ilaçlardır. Omeprazole ve lansoprazole, üzerinde klinik çalışmaların en fazla yapıldığı PPI ajanlardır. PPI'ların LFR hastalarında hem plasebo kontrollara, hem de H2 reseptör blokörlerine göre daha yüksek tedavi başarısına sahip oldukları ve H2 reseptör blokörleriyle tedavi cevabı alınamayan hastalarda da semptomlarda düzelme sağladıkları gösterilmiştir (15,43,116). LFR'de tedavi süresi çift doz PPI (2x30 mg lansoprazole veya 2x20 mg omeprazole) ile 3 aydan kısa olmamalı ve bunu takibeden 3 ayda da standart dozda (1x30 mg lansoprazole veya 1x20 mg omeprazole) idame tedaviye devam edilmelidir.

Farmakolojik tedaviden yarar görmeyen, tedavi kesildikten sonra semptom ve bulgularında sık nüksler görülen, şiddetli reflüye bağlı üst solunum sistemi komplikasyonları (subglottik stenoz, epitelial displazi gibi) bulunan hastalarda anti-reflü cerrahi tedavi endikasyonu vardır (2,15,18,102). Cerrahi tedavi ile farmakolojik tedaviye cevap alınamayan hastalarda %75 ve üzerinde başarı elde edilmektedir (15,102). Günümüzde cerrahi tedavide fundoplikasyon operasyonları (Nissen veya Toupe) laparoskopik olarak da uygulanabilmekte ve hastalar kısa sürede günlük sosyal aktivitelerine geri dönebilmektedirler.

Doç. Dr. İrfan YORULMAZ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi KBB Anabilim Dalı

Kaynaklar

1. Bain WM, Harrington JW, Thomas LE, Schaefer SD: Head and neck manifestations of gastroesophageal reflux. Laryngoscope 93:175-179, 1983
   
2. Ulualp SO, Toohill RJ: Larngopharyngeal reflux: state of the art diagnosis and treatment. Otolaryngol Clin North Am 33(4):785-801, 2000
   
3. Silva MA, Damante JH, Stipp AC, Tolentino MM, Carlotto PR, Fleury RN. Gastroesophageal reflux disease: New oral findings.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod Mar;91(3):301-310, 2001
   
4. Bartlett DW, Evans DF, Smith BG: The relationship between gastro-oesophageal reflux disease and dental erosion. J Oral Rehabil 23(5):289-297, 1996
   
5. Gudmundsson K, Kristleifsson G, Theodors A, Holbrook WP: Tooth erosion, gastroesophageal reflux, and salivary buffer capacity. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 79(2):185-189, 1995
   
6. Barbero GJ: Gastroesophageal reflux and upper airway disease: Otolaryngol Clin North Am 29:27-38, 1996
   
7. DiBaise JK, Huerter J, Eamonn MMQ: Gastroesophageal reflux disease and chronic sinusitis: A new association? (abstract). Gastroenterology 114:G419, 1998
   
8. Ulualp SO, Toohill RJ, Hoffmann R, Shaker R: Possible relationship of gastroesophagopharyngeal reflux with pathogenesis of chronic sinusitis. Am J Rhinol 13:197-202, 1999
   
9. Demir E, Tanaç R, Yüksel H: Astma bronşialede efor, aspirin duyarlılığı, gastro-özofajiyal reflü ve sinüzitis birlikteliği. Ege Tıp Dergisi 33(3-4): 183-185, 1994.
   
10. Goodall RJ, Earis JE, Cooper DN, Bernstein A, Temple JG: Relationship between asthma and gastrooesophageal reflux. Thorax 36:116-121, 1981.
    
11. Iverson LIG, May IA, Samson PC: Pulmonary complications in benign esophageal disease. Am J Surg 126:223-228, 1973.
    
12. Leape LL, Holder TM, Ashcraft KW: Respiratory arrest in infants secondary to gastro-esophageal reflux. Pediatrics 60:924-928, 1977
    
13. Chodosh PL: Gastro-esophago-pharyngeal reflux. Laryngoscope 87:1418-1427, 1977
    
14. Delahunty JE: Acid laryngitis. J Laryngol Otol 86:335-342, 1972
    
15. Hanson DG, Kamel PL, Kahrilas PJ: Outcomes of antireflux therapy for the treatment of chronic laryngitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 104:550-555, 1995
    
16. Jacob P, Kahrilas PJ: Proximal esophageal pH-metry in patients with reflux laryngitis. Gastroenterology 100:305-310, 1995
    
17. Kambic V, Radsel Z: Acid posterior laryngitis, aetiology, histology, diagnosis and treat-ment. J Laryngol Otol 98:1237-1240, 1984
    
18. Koufman JA: The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): A clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour pH mom-toring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the devel-opment of laryngeal injury,. Laryngoscope 101(suppl 53):1-64, 1991
    
19. Koyuncu M, Aytuğ N, Akdurucak O, Dönder E: Larenks patolojileri oluşmasında özefagus disfonksiyonunun yeri. Fırat Üniversitesi Dergisi 4(2): 19-25, 1990.
    
20. Metz DC, Childs ML, Ruix C, Weinstein GS: Pilot study of the oral omeprazole test for reflux laryngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 116:41-46, 1997
    
21. Sataloff RT, Spiegel JR, Hawkshaw M, Rosen DC: Gastroesophageal reflux laryngitis. ENT Journal 72(2): 113-114, 1993.
    
22. Shaker R, Milbrath M, Ren J, Toohill R, Hogan WJ, Li Q, Hofmann CL: Esophagopharyngeal distribution of refluxed gastric acid in patients with reflux laryngitis. Gastroenterology 109:1575-1582, 1995
    
23. Shaw GY, Searl JP, Young JL, Miner PB: Subjective, laryngoscopic and acoustic measurements of laryngeal reflux before and after treatment with omeprazole. J Voice 10:410-418, 1996
    
24. Ulualp SO, Toohill RI, Shaker R: Pharyngeal acid rellux events in patients with single and multiple otolaryngologic disorders. Otolaryngol Head Neck Surg 121:725-730, 1999
    
25. Ulualp SO, Toohill RJ, Hofimann R, et al: Pharyngeal pH monitoring in patients with posterior laryngitis. Otolaryngol Head Neck Surg 120:672-677, 1999
    
26. Ward PH, Berci G: Observations on the pathogenesis of chronic nonspecific pharyngitis and laryngitis. Laryngoscope 92:1377-1382, 1982
    
27. Wiener GJ, Koufman JA, Wu WC, Cooper JB, Richter JE, Castell DO: Chronic hoarseness secondary to gastroesophageal reflux disease: documentation with 24-h ambulatory pH monitoring. Am J Gastroenterol 84(12): 1503-1508, 1989.
    
28. Wo JM, Grist WJ, Gussack G, Delgaudio JM, Waring JP: Empiric trial of high-dose omeprazole in patients with posterior laryngitis: a prospective study. Am J Gastroenterol 92:21611-2165, 1997
    
29. Cherry J, Margulies SI: Contact ulcer of the larynx. Laryngoscope 78:1937-1940, 1968
    
30. Goldberg M, Noyek AM, Pritzker KPH: Laryngeal granuloma secondary to gastro-esophageal reflux. J Otolaryngol 7:196-202, 1978
    
31. Miko TL: Peptic (contact ulcer) granuloma of the larynx. J Clin Pathol 42:800-804, 1989
    
32. Olson NR: Laryngopharyngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease. Otolaryngol Clin North Am 24:1201-1213, 1991
    
33. Toohill RJ, Kulin JC: Role of refluxed acid in pathogenesis of larygeal disorders. Am J Med 103:100S-106S, 1997
    
34. Kuhn I, Toohill RJ, Ulualp SO, Kulpa J, Hofmann C, Arndorfer R, Shaker R: Pharyngeal acid reflux events in patients with vocal cord nodules. Laryngoscope 108:1146-1149, 1998
    
35. Jindal JR, Milbrath MM, Shaker R, Hogan WJ, Toohill RJ: Gastroesophageal reflux disease as a likely cause of idiopathic subglottic stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 103:186-191, 1994
    
36. Little FB, Koufman JA, Kohut RI, Marshall RB: Effect of gastric acid on the pathogenesis of subglottic stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 94(5 Pt 1): 516-519, 1985.
    
37. Toohill RJ, Ulualp SO, Shaker R: Evaluation of gastroesophageal reflux in patients with laryngotracheal stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 107:1010-1014, 1998
    
38. Loughlin CJ, Koufman JA: Paroxysmal laryngospasm secondary to gastroesophageal reflux. Laryngoscope 106:1502-1505, 1996
    
39. Carney IK, Gibson PG, Murree-Allen K, Saltos N, Olson LG, Hensley MJ: A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 156(1): 211-216, 1997.
    
40. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR: Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 123:413-417, 1981.
    
41. Irwin RS, French CL, Curley FJ, Zawacki JK, Bennett FM: Chronic cough due to gastroesophageal reflux. Chest 104:1511-1517, 1993
    
42. Irwin RS, French CL: Chronic cough. Am Rev Respir Dis 14:640-647, 1990.
    
43. Kamel PL, Hanson D, Kahrilas PJ: Omeprazole for the treatment of posterior laryngitis. Am J Med 96:321-326, 1994
    
44. Koufman J, Sataloff RT, Toohill R: Laryngopharyngeal reflux: consensus conference report. J Voice 10:215-216, 1996
    
45. Hallewell JD, Cole TB: Isolated head and neck symptoms due to hiatus hernia. Arch Otolaryngol 92:499-501, 1970
    
46. Hill J, Stuart RC, Fung HK, Ng EK, Cheung FM, Chung CS, van Hasselt CA: Gastroesophageal reilux, motility disorders and psychological profiles in the etiology of globus pharyngis. Laryngoscope 107:1373-1377, 1997
    
47. Freije JE, Beatty TW, Campbell BH, Woodson BT, Schultz CJ, Toohill RJ: Carcinoma of the larynx in patients with gastroesophageal reflux, Am J Otolaryngol 17:386-390, 1996
    
48. Morrison MD: Is chronic gastroesophageal reflux a causative factor in glottic carci-noma? Otolaryngol Head Neck Surg 99:370-373, 1988
    
49. Ward PH, Hanson DG: Reflux as an etiological factor of carcinoma of the laryngo-pharynx. Laryngoscope 98:1195-1199, 1988
    
50. Öktem F, Toprak M, Ada M, Öztürk Ö: Larenks kanseri etyolojisinde laringofaringeal reflünün yeri. Türk ORL Arşivi 38(1): 28-32,2000
    
51. Price IC, Jansen CJ, Johns ME: Esophageal reflux and secondary malignant neoplasia at laryngoesophagectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 116:163-164, 1990
    
52. Ludemann IP, Manoukian J, Shaw K, Bernard C, Davis M, al-Jubab A: Effects of stimulated gastroesophageal reflux on the untraumatized rabbit larynx. J Otolaryngol 27:127-131, 1998
    
53. Sant'ambrogio EB, Sant'ambrogio G, Chung K: Effects of HCl-pepsin laryngeal instillations on upper airway patency-maintaining mechanisms. J Appl Physiol 84:1299-1304, 1998
    
54. Wetmore RF: Effects of acid on the larynx of the maturing rabbit and their possible significance to the sudden infant death syndrome. Laryngoscope 103:1242-1254, 1993
    
55. Koufman JA, Panetti M, Doellgast GJ: Clinical implications of active human pepsin in airway secretions (abstract). Otolaryngol Head Neck Surg 119:P67, 1998
    
56. Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, Helm JF, Hauser R, Patel GK, Egide MS: Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N Engl J Med 307:1547-1552, 1982
    
57. Behar J, Biancani P, Sheahan DG: Evaluation of esophageal tests in the diagnosis of reflux esophagitis. Gastroenterology 71:9-15, 1976
    
58. Katzka DA, Sidhu M, Castell DO: Hypertensive lower esophageal sphincter pressures and gastroesophageal reflux: an apparent paradox that is not unusual. Am J Gastroenterol 90:280-284, 1995
    
59. Dent J, Dodds WJ, Friedman RH, Sekiguchi T, Hogan WJ, Arndorfer RC, Petrie DJ: Mechanism of gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic human subjects. J Clin Invest 65:256-267, 1980
    
60. Hanks JB, Fisher SR, Meyers WC, Christian KC, Postlethwait RW, Jones RS: Effect of total laryngectomy on esophageal motility. Ann Otol Rhinol Laryngol 90:331-334, 1981.
    
61. Ulualp S, Toohill R, Shaker R: Secondary esophageal peristalsis is preserved in patients with posterior laryngitis (abstract). Gastroenterology 114:G1291, 1998
    
62. Kahrilas PJ: Upper esophageal sphincter function during antegrade and retrograde transit. Am J Med 103:56S-60S, 1997
    
63. Kahrilas PJ, Dodds WJ, Dent J, Haeberle B, Hogan WJ, Arndorfer RC: Effect of sleep, spontaneous gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal sphincter pressure in normal human volunteers. Gastroenterology 92:466-471, 1987
    
64. Ulualp SO, Toohill RJ, Kern M, et al: Pharyngo-UES contractile reflex in patients with posterior laryngitis. Laryngoscope 108:1354 1357, 1998
    
65. Vakil NB, Kahrilas PJ, Dodds WJ, Vanagunas A: Absence of an upper esophageal sphincter response to acid retlux. Am J Gastroenterol 84:606-610, 1989
    
66. Yorulmaz İ, Küçük B, Palabıyıkoğlu M: Gastro-özefageal reflünin kulak burun boğaz ile ilgili belirti ve bulguları. Güncel Gastroenteroloji 2 (3): 237-250, 1998.
    
67. Cherry J, Siegel CI, Margulies SI, et al: Pharyngeal localization of gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 79:912-914, 1970
    
68. Katırcıoğlu S, Rafeyan M, Sunay T, Çölhan İ, Karatay MC, Saraçaydın A: Gastroözefageal reflüde larenks ve farenks semptomlarının araştırılması. Türk Otolarengoloji Arşivi 30(4): 237-240, 1992.
    
69. Katz PO: Ambulatory esophageal and hypopharyngeal pH monitoring in patients with hoarseness. Am J Gastroenterol 85:38-40, 1990
    
70. McNally PR, Maydonovitch CL, Prosek RA, Collette RP, Wong RK: Evaluation of gastroesophageal reflux as a cause of idiopathic hoarseness. Dig Dis Sci 34:1900-1904, 1989
    
71. Yorulmaz İ: Atipik gastro-özefageal reflü semptomları bulunan hastalarda 24-saatlik özefageal pH monitörizasyonunda reflü insidansı ve özellikleri. Kulak Burun Boğaz ve Baş Boyun Cerrahisi Dergisi 5 (3): 176-183, 1997
    
72. Young JL, Shaw GY, Searl JP, Miner PB Jr: Laryngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease: endoscopic appearance and management. Gastrointest Endosc 43(3): 225-230, 1996.
    
73. Belsey R: The pulmonary complications of oesophageal disease. Br J Dis Chest 54:342-348, 1960.
    
74. Delahunty JE, Ardran G: Globus hystericus A manifestation of reflux oesophagitis? J Laryngol Otol ;84:1049-1054, 1970.
    
75. Malcomson KG: Globus hystericus vel pharyngis (a reconnaissance of proximal vagal modalities). J Laryngol Otol 84:1049-1054, 1970.
    
76. Timon C, O'Dwyer T, Cagney D, Walsh M: Globus pharyngeaus: long term follow-up and prognostic factors. Ann Otol Rhinol Laryngol 100 (5 Pt 1): 351-354, 1991.
    
77. Woo P, Noordzij P, Ross JA: Association of esoghageal reflux and globus symptom: comparison of laryngoscopy and 24-hour pH manometry. Otolaryngol Head Neck Surg 115(6): 502-507, 1996.
    
78. Ossakow SJ, Ella G, Colturi T, Bogdasarian R, Nostrant TT: Esophageal reflux and dysmotility as the basis for persistent cervical symptoms. Ann Otol Rhinol Laryngol 96:387-392, 1987.
    
79. Wilson JA, White A, von Haacke NP, Maran AG, Heading RC, Pryde A, Piris J: Gastroesophageal reflux and posterior laryngitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 98:405-410, 1989
    
80. Yorulmaz İ: Larengofarengeal reflü. XVII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi, 3-8 Ekim 2000, Antalya'da sunulmuştur (yayınlanmamış veri)
    
81. Yorulmaz İ, Bor S, Kirazlı T, Bilgen C, Süoğlu Y, Köybaşıoğlu A, Güneri A, İkiz AÖ, Öz F: Larengofarengeal reflü. XXVI.Ulusal Otorinolarengoloji ve Baş-Boyun Cerrahisi Kongresi, LFR statellit sempozyumunda sunulmuştur; 22-26 Eylül 2001, Antalya (yayınlanmamış veri)
    
82. El-serag HB, Sonnenberg: Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 113:755-760, 1997
    
83. Berstad A, Weberg R, Froyshov Larsen I, Hoel B, Hauer-Jensen M: Relationship of hiatus hernia to reflux oesophagitis. A prospective study of coincidence, using endoscopy. Scand J Gastroenterol 21:55-58, 1986.
    
84. Castell DO, Wu WC, Ott DJ: Gastroesophageal reflux disease. Pathogenesis, diagnosis, therapy. Futura Publishing Co., Mount Kisco, s:325, 1985.
    
85. Ott DJ, Gelfand DW, Wu WC: Reflux esophagitis: radiographic and endoscopic correlation Radiology 130: 583-588, 1979.
    
86. Bernstein LM, Baker LA: A clinical test for esophagitis. Gastroenterology 34:760-781, 1958.
    
87. Gülşen M, Dağalp K, Gürbüz AK, Karaeren N, Uygurer C, Bağcı S, Alper A: Gastroözofajial reflü hastalığı (GÖRH) düşünülen kişilerde Bernstein testi ile endoskopik ve histopatolojik inceleme sonuçlarının karşılaştırılması. Gastroenteroloji 5(1): 49-53, 1994.
    
88. Ott DJ, Cowan RJ, Gelfand DW: The role of diagnostic imaging in evaluating gastroesophageal reflux disease. Postgrad Radiol 6:3-14, 1986.
    
89. Kuriloff DB, Chodosh P, Goldfarb R, Ongseng F: Detection of gastroesophageal reflux in the head and neck: the role of scintigraphy. Ann Otol Rhinol Laryngol 98:7480, 1989.
    
90. Jamieson GG, Duranceau A: Gastroesophageal reflux. WB Saunders Co.,Philadelphia, s:281, 1988.
    
91. Miller FA, DoVale J, Gunther T: Utilization of inlying pH probe for evaluation of acid-peptic daithesis. Arch Surg 89:199-203, 1964.
    
92. Spencer J: Prolonged pH recording in the study of gastro-oesophageal reflux. Br J Surg 56:912-914, 1969.
    
93. Bianchi Porro G, Pace F.: Comparison of three methods of intraesophageal pH recordings in the diagnosis of gastroesophageal reflux. Scand J Gastroenterol 23:743-750, 1988.
    
94. Boesby S: Gastro-oesophageal acid reflux and sphincter pressure in normal human subjects. Scand J Gastroenterol 10:731-736, 1975.
    
95. Fuchs KH, DeMeester TR, Albertucci M: Specifity and sensitivity of objective diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Surgery 102(4): 575-580, 1987.
    
96. Mattioli S, Pilotti V, Spangaro M, Grigioni WF, Zannoli R, Felice V, Conci A, Gozzetti G: Reliability of 24-hour home esophageal pH monitoring in diagnosis of gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 34(1): 71-78, 1989.
    
97. Ward BW, Wu WC, Richter JE, Lui KW, Castell DO: Ambulatory 24 hour esophageal pH monitoring. Technology searching for a clinical application. J Clin Gastroenterol 8:59-67, 1986.
    
98. Singh P, Taylor RH, Colin-Jones DG. Simultaneous two level oesophageal pH monitoring in healthy controls and patients with oesophagitis: comparison between two positions. Gut 35(3):304-308, 1994
    
99. Kahrilas PJ, Quigley EMM: Clinical esophageal pH recording: A technical review for practice guideline development Gastroenterology 110:1982-1996, 1996
    
100. DiBaise JK, Lof J, Quigley EMM. Can symptoms predict esophageal motor function or acid exposure in gastroesophageal reflux disease? J Clin Gastroenterol 32(2):128-132, 2001
     
101. Yorulmaz İ, Özlügedik S, Küçük B: Gastroesophageal reflux disease: symptoms vs pH monitorization results. Annual Meeting of American Academy of Otolaryngology-Head & Neck Surgery toplantısında sunulmuştur; 9-12 Eylül 2001, Denver, Colorado, A.B.D. (yayınlanmamış veri)
     
102. Deveney CW, Benner K, Cohen J: Gastroesophageal reflux and laryngeal disease. Arch Surg 128:1021-1027, 1993
     
103. Becker DJ, Sinclair J, Castell DO, Wu WC: A comparison of high and low fat meals on postprandial esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 84:782-786, 1989
     
104. Nebel OT, Castell DO: Lower esophageal sphincter pressure changes after food ingestion. Gastroenterology 63:778-783, 1972
     
105. Richter JE, Castell DO: Drugs, foods, and other substances in the cause and treatment of reflux esophagitis. Med Clin North Am 65:1223-1234, 1981
     
106. DeMeester TR, Johnson LF, Joseph GJ, Toscano MS, Hall AW, Skinner DB: Patterns of gastroesophageal reflux in health and disease. Ann Surg 184:459-469, 1976
     
107. Waring JF, Eastwood TF, Austin JM, Sanowski RA: The immediate effects of cessation of cigarette smoking on gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 84:1076-1078, 1989
     
108. Johnson LF, Demeester TR: Evaluation of elevation of the head of the bed, bethanecol, and antacid form tablets on gastroesophageal reflus. Dig Dis Sci 26:673-680, 1981
     
109. Stanciu C, Bennett JR: Effects of posture on gastro-esophageal reflux. Digestion 15:104-109, 1977
     
110. Graham DY, Lanza F, Dorsch ER: Symptomatic reflux esophagitis: A double-blind controlled comparison of antacids and alginate. Current Therapeutic Research, Clinical and Experimental 22:653-658, 1977
     
111. Stanciu C, Bennett JR: Alginate/antacid in the reduction of gastrosophageal reflux. Lancet 26:109-111, 1974
     
112. Nebel OT, Fornes MF, Castell DO: Symptomatic gastroesophageal reflux: incidence and precipitating factors. Am J Dig Dis 21:953-956, 1976
     
113. Koelz HR, Birchler R, Bretholz A, Bron B, Capitaine Y, Delmore G, Fehr HF, Fumagalli I, Gehrig J, Gonvers JJ: Healing and relapse of reflux esophagitis during treatment with ranitidine. Gastroenterology 91:1198-1205, 1986
     
114. Johansson KE, Tibbling L.: Maintenance treatment with ranitidine compared with fundoplication in gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 21:779-788, 1986
     
115. Vantrappen G, Rutgeerts L, Schurmans P, Coenegrachts JL: Omeprazole (40 mg) is superior to ranitidine in short-term treatment of ulcerative reflux esophagitis. Dig Dis Sci 33:523-529, 1988
     
116. El-Serag HB, Lee P, Buchner A, Inadomi JM, Gavin M, McCarthy DM: Lansoprazole treatment of patients with chronic idiopathic laryngitis: a placebo-controlled trial.. Am J Gastroenterol 96(4):979-983, 2001

Bu konu da ilginizi çekebilir:

Antireflü Cerrahi

Ameliyat olmakla yüzyüze kalan bir hastanın ameliyata yönelik korkuları bir yana, cevabını merak ettiği bir çok sorusunun da olması doğaldır.Elbette böyle bir durum karşısında…